[發(fā)明專利]一種鐵/紫草素納米復合物、其超分子自組裝的制備方法及該納米復合物的應用

有效

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• 申請日: 2020-09-10
• 公開（公告）號: CN112022841B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發(fā)明（設計）人: 張皓;封文潔;劉軼;張樂寧;石萬瑞
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61K47/52;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 北京化育知識產(chǎn)權代理有限公司 11833
• 代理人: 尹均利

一種鐵/紫草素納米復合物、其超分子自組裝的制備方法及該納米復合物的應用，屬于功能材料技術領域。復合物由紫草素單體和三價鐵離子組成；紫草素單體與三價鐵離子配位，紫草素單體中的羥基、羰基與三價鐵離子配位形成復合物，然后通過π?π堆積和疏水相互作用組裝形成具有谷胱甘肽響應的納米復合物。其是于室溫攪拌下在水中依次加入三價鐵鹽水溶液和紫草素單體的有機溶劑溶液；持續(xù)室溫攪拌后，通過離心提純、水洗后得到。本發(fā)明反應條件溫和，復合物粒徑均一可控，可以顯著增加紫草素在水中的溶解度，提高生物利用度；可以在腫瘤細胞環(huán)境下響應性拆解，釋放出鐵與紫草素，有效的應用于生物醫(yī)學領域中，從而用于制備治療癌癥的藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于功能材料技術領域，具體涉及一種鐵/紫草素納米復合物、其超分子自組裝的制備方法及該納米復合物的應用。該制備方法可有效增加紫草素在水中的溶解度，該納米復合物在癌癥治療方面能夠較好地發(fā)揮化學動力學治療、化療的作用，可以用于制備治療癌癥的藥物。

背景技術

紫草素是從紫草根中提取的主要生物活性成分，是一類多酚化合物。在癌癥治療方面，得到了人們的廣泛關注。許多研究表明，紫草素可以通過抑制癌細胞增殖，誘導細胞凋亡、抑制癌細胞遷移和侵襲發(fā)揮抗癌作用；還可以通過多種分子機制激活抗腫瘤免疫力。然而，紫草素的水溶性很差，生物利用率不高，且具有與許多其他小分子藥物相似的初期代謝廣泛、腫瘤累積差、對腫瘤選擇性不高等缺點，使其治療效果有一定的局限性。針對以上問題，研究者們將紫草素負載于納米材料(如脂質體納米粒子等)中，應用于癌癥治療。納米藥物在增強通透與滯留效果(EPR)的基礎上，具有增加疏水性藥物溶解度等諸多優(yōu)點，然而負載紫草素的納米材料在運輸?shù)侥[瘤區(qū)域過程中，藥物的損耗與釋放問題有待解決；再則，設計納米材料，使其能夠在病灶部位觸發(fā)藥物釋放也是一大挑戰(zhàn)；此外，這些納米藥物的治療性能也并不令人滿意，促使研究者們將更多的治療方式納入納米制劑，以提高其抗癌效果。因此，設計一種能夠增加紫草素在水中的溶解度，減少藥物的損耗且能夠充分發(fā)揮抗癌作用的納米藥物是很有必要的。

利用金屬配位作用，設計制備納米藥物，可有效增加納米藥物體系的穩(wěn)定性，特別是結合π-π堆積和疏水相互作用等協(xié)同組裝得到的納米藥物，既可提高納米藥物的穩(wěn)定性，又可賦予其多重響應性。

近年來，新型生物響應納米材料的設計引起了人們的極大興趣，其中，具有腫瘤區(qū)域谷胱甘肽響應的納米材料得到了廣泛的關注。腫瘤細胞內的谷胱甘肽濃度為2～10mM，胞外環(huán)境的谷胱甘肽濃度約為2～20μM，且腫瘤細胞內的谷胱甘肽比正常細胞高很多倍，因此，谷胱甘肽被認為是一種理想的和普遍存在的內部刺激，可以利用谷胱甘肽響應快速破壞細胞內納米載體的穩(wěn)定性，實現(xiàn)細胞內藥物的高效釋放。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種鐵/紫草素納米復合物，以增加紫草素在水中的溶解度，增加生物利用度，同時通過刺激響應釋放、引入多種癌癥治療方式來增加癌癥治療效果。本發(fā)明另一目的是提供一種制備鐵/紫草素納米復合物的超分子自組裝方法。本發(fā)明的再一目的是提供上述鐵/紫草素納米復合物在制備治療癌癥藥物中的應用。

為達到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術方案：

第一方面，本發(fā)明提供了一種鐵/紫草素納米復合物，其由紫草素單體和三價鐵離子組成；紫草素單體與三價鐵離子配位，紫草素單體中的羥基、羰基與三價鐵離子配位形成復合物，然后通過π-π堆積和疏水相互作用組裝形成納米復合物，所述納米復合物具有谷胱甘肽響應。

所述鐵/紫草素納米復合物的直徑為10～200nm，濃度可高達100mg/mL甚至更高，遠遠高于紫草素單體在水中的溶解度(一般認為，紫草素單體不溶于水)。

第二方面，本發(fā)明提供一種鐵/紫草素納米復合物的制備方法，其步驟如下：

室溫攪拌下在水中加入三價鐵鹽水溶液，然后加入紫草素單體的有機溶劑溶液；持續(xù)室溫攪拌后，通過離心提純后即可制備得到鐵/紫草素納米復合物溶液，干燥可得鐵/紫草素納米復合物固體粉末。