[發明專利]環狀RNA Cwc27下調劑在制備預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010941548.1
• 申請日: 2020-09-09
• 公開（公告）號: CN114225035B
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: 王昊;陳紅專;宋成寰;張永芳;黃婉瑩;徐見容
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7088;A61P25/28;C12Q1/6883
• 代理公司: 上海瀚橋專利代理事務所(普通合伙) 31261
• 代理人: 鄭優麗

本發明公開環狀RNA Cwc27下調劑在制備預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。所述環狀RNACwc27下調劑為環狀RNACwc27抑制劑和/或環狀RNACwc27修飾物。所述環狀RNACwc27下調劑能夠通過抑制Pur?α入核，從而降低Aβ前體蛋白APP的轉錄水平，減少APP蛋白的表達水平，改善學習和記憶能力，具有治療AD的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于生物技術和醫學領域，具體涉及環狀RNACwc27(circular RNA Cwc27，簡稱circCwc27)及其類似物作為阿爾茨海默病治療和/或預防的核苷酸藥物的應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種最常見的神經變性疾病，因其高患病率、高致殘率及高死亡率而成為當今社會中一種嚴重影響人類健康的重大疾病。現有的研究發現AD的主要病理學改變表現為β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑(SP)、Tau蛋白異常聚集形成的神經原纖維纏結(NFT)及腦內神經元的大量丟失。針對AD，臨床上至今還缺乏有效的早期診斷手段和治療措施。在發達國家和我國，AD已成為繼心臟病、癌癥和卒中之后人類的第4位死因。目前，AD的發病機制依然不清楚，但是普遍認為淀粉樣前體蛋白降解通路的激活，導致Aβ產生異常增加和聚集，是導致AD發生的關鍵因素。因此闡明AD發病機制和尋找新型的治療策略及靶點成為目前急需解決的關鍵所在。

環狀RNA(circRNA)是一類不具有5’端帽子結構和3’端poly A尾結構，以共價鍵形成環狀結構的內源性非編碼RNA分子。其可以來源于編碼基因的外顯子或內顯子。20世紀70年代，科學家們在針對RNA病毒的研究中首次發現了circRNA的存在，之后通過RNA測序技術和生物信息學的幫助，大量circRNA分子陸續被發現。最開始的研究認為circRNA是RNA剪切形成的副產物，但近年來科學家們逐漸發現由于circRNA存在保守性、穩定性、以及表達特異性等特征，使得其具有重要的研究價值。最近的研究表明，分布于核內的circRNA能調節其親本基因的轉錄，胞質內的circRNA能夠充當miRNA的海綿，RNA結合蛋白的隔絕子等，甚至發現小部分circRNA也能翻譯蛋白質。近年來，國際上對于circRNA在AD發病作用的研究日漸增多，目前國內外研究主要集中在circRNA表達譜的建立以尋找在AD中異常表達的circRNA，而對于這些異常表達的circRNA在AD中的功能角色方面的研究還少見報道。在中樞神經系統中，circCwc27的作用依然并不清楚。同時經對現有技術的國內外文獻檢索，至今未見有關circRNA(包括circCwc27)與AD治療的研究報道。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于提供環狀RNACwc27靶點或基于環狀RNACwc27靶點的藥物在治療和/或預防阿爾茨海默病中的應用。

第一方面，本發明提供環狀RNACwc27下調劑在制備預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的應用，其中所述環狀RNACwc27下調劑為環狀RNACwc27抑制劑和/或環狀RNACwc27修飾物。

所述環狀RNACwc27下調劑能夠通過抑制Pur-α入核，從而降低Aβ前體蛋白APP的轉錄水平，減少APP蛋白的表達水平，改善學習和記憶能力，具有治療AD的臨床應用前景。

所述環狀RNACwc27下調劑為：包括如SEQ ID NO.1所示的堿基序列的RNA片段；包括與如SEQ ID NO.2所示的堿基序列互補的堿基序列的RNA片段；基于SEQ ID NO.3經過取代、缺失或者添加一個或多個核苷酸的環狀RNACwc27修飾物；或者能夠抑制環狀RNACwc27表達的多肽、蛋白質或者化合物。其中，SEQ ID NO.1是環狀RNACwc27的下調劑的核苷酸序列，SEQ ID NO.2是環狀RNACwc27接頭處的核苷酸序列，SEQ ID NO.3是環狀RNACwc27自身的核苷酸序列。