[發明專利]光學活性氯喹和羥氯喹及其類似物、其制備方法、組合物和用途

在審

• 申請號: 202010941523.1
• 申請日: 2020-09-09
• 公開（公告）號: CN112457244A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 張霽;蔣晟
• 申請（專利權）人: 瀚海新拓（杭州）生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46;A61K31/4706;A61P31/14;A61P31/16;A61P31/18;A61P31/20;A61P31/22
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

1.一種如式II或式III所示化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括以下步驟：

(a)式I所示化合物在溶劑中與手性拆分試劑反應生成鹽，過濾，得到化合物(II)的鹽或化合物(III)的鹽；

(b)在溶劑中，對步驟(a)中獲得的化合物(II)的鹽或化合物(III)的鹽進行重結晶；

(c)經步驟(b)重結晶的化合物(II)的鹽或化合物(III)的鹽在溶劑中與堿反應得到化合物(II)或化合物(III)；

式I，式II和式III中，

R¹為鹵素、氨基、氰基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基、或C_1-4鹵代烷氧基；

R²為未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基；

R³為氫、或、未取代或R^3-1取代的C_1-6烷基；

R^2-1和R^3-1獨立地選自羥基、鹵素、氨基或氰基；

R⁴為氫、未取代或R^4-1取代的C_1-6烷基或C_3-10環烷基；

R^4-1為羥基、鹵素、氨基或氰基；

優選地，步驟(a)中所述的溶劑選自以下任一混合溶劑：甲醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸乙酯、正丙醇/乙酸乙酯、異丙醇/乙酸乙酯、正丁醇/乙酸乙酯、叔丁醇/乙酸乙酯、四氫呋喃/乙酸乙酯、丙酮/乙酸乙酯、乙腈/乙酸乙酯、甲醇/乙醚、乙醇/乙醚、正丙醇/乙醚、正丁醇/乙醚、或丙酮/乙醚；

優選地，步驟(a)中所述的手性拆分試劑為L-蘋果酸、D-蘋果酸、D-酒石酸、L-酒石酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸、(R)-1,1'-聯萘酚磷酸酯、(S)-1,1'-聯萘酚磷酸酯、D-樟腦-10-磺酸、L-樟腦-10-磺酸、D-(+)-樟腦酸、L-(-)-樟腦酸、(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐、(-)-二乙酰基-L-酒石酸酐、(-)-二對甲苯酰-L-酒石酸、(+)-二對甲苯酰-D-酒石酸、(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸、(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸、L-谷氨酸、L-甘氨酸、D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、D-焦谷氨酸、L-焦谷氨酸、或D-(-)-奎寧酸；

優選地，所述的制備方法中，步驟(a)中的手性拆分試劑與式I所示化合物的比例為3:1～5:1；

優選地，步驟(b)中所述的溶劑選自以下任一混合溶劑：甲醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸乙酯、正丙醇/乙酸乙酯、異丙醇/乙酸乙酯、正丁醇/乙酸乙酯、叔丁醇/乙酸乙酯、四氫呋喃/乙酸乙酯、丙酮/乙酸乙酯、乙腈/乙酸乙酯、甲醇/乙醚、乙醇/乙醚、正丙醇/乙醚、正丁醇/乙醚、或丙酮/乙醚；所述重結晶進行一次、兩次或三次以上；

優選地，步驟(c)中所述的堿為選自甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丙醇鈉、丙醇鉀、異丙醇鈉、異丙醇鉀、正丁醇鉀、正丁醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、或N,N-二異丙基乙胺中的一種或兩種以上的組合；

優選地，步驟(c)所述的溶劑為選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、1,4-二氧六環或四氫呋喃中的一種或兩種以上的混合溶劑；

或采用以下制備方法，

將式3R所示化合物與式1H所示化合物反應得到如式II所示化合物；或將式3S所示化合物與式1H所示化合物反應得到如式III所示化合物；

其中，式3R，式3S和式1H中，

R¹為鹵素、氨基、氰基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基、或C_1-4鹵代烷氧基；

R²為未取代或R^2-1取代的C_1-6烷基；

R³為氫、或、未取代或R^3-1取代的C_1-6烷基；

R^2-1和R^3-1獨立地選自羥基、鹵素、氨基或氰基；

R⁴為氫、未取代或R^4-1取代的C_1-6烷基或C_3-10環烷基；

R^4-1為羥基、鹵素、氨基或氰基；

R⁵為鹵素。