[發(fā)明專利]一種黃體酮的精制方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010937512.6
• 申請(qǐng)日: 2020-09-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112062801B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 米奇;陳新雨;孫福鎖;劉剛生;王玉帥;劉芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東賽托生物科技股份有限公司;山東斯瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07J7/00
• 分類號(hào): C07J7/00
• 代理公司: 北京潤(rùn)澤恒知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11319
• 代理人: 莎日娜

本發(fā)明提供了一種黃體酮的精制方法，該方法包括：(1)、雜質(zhì)化合物Ⅰ轉(zhuǎn)化反應(yīng)：將黃體酮粗品加入反應(yīng)溶劑中，攪拌均勻，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％的亞硫酸氫鈉水溶液，使雜質(zhì)化合物Ⅰ轉(zhuǎn)化為磺酸鹽；(2)、減壓濃縮：減壓濃縮出反應(yīng)溶劑；(3)、溶解：加入溶解溶劑和水，攪拌溶清；(4)、液液分層：保留有機(jī)相，棄水相；(5)、減壓濃縮：減壓濃縮出溶解溶劑，加入結(jié)晶溶劑析料；(6)、降溫析晶；(7)、固液分離、干燥。采用該發(fā)明提供的方法，精制的黃體酮的收率達(dá)到96％以上，黃體酮的純度達(dá)到99％以上，單一雜質(zhì)0.2％以下，總雜1.0％以下，因此，本發(fā)明的方法，具有收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等特點(diǎn)，并且，該方法操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥環(huán)境化工領(lǐng)域，特別是涉及一種黃體酮的精制方法。

背景技術(shù)

黃體酮又名孕酮，是一種孕激素，化學(xué)名為孕甾-4-烯-3,20-二酮，英文名為Progesterone，其結(jié)構(gòu)式如下：

黃體酮外觀是白色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)為128～131℃，是一種甾體激素藥物，在臨床上主要用于經(jīng)前期綜合癥、先兆性流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、無(wú)排卵型閉經(jīng)和無(wú)排卵型功血，與雌激素聯(lián)合使用可治療更年期綜合癥，是維持妊娠所必需的物質(zhì)。另外，黃體酮還是一種重要的甾體藥物中間體，可用于合成醋酸去氧皮質(zhì)酮、地屈孕酮和16-去氫黃體酮等甾體物質(zhì)。

目前，在黃體酮的合成過(guò)程中，若出現(xiàn)操作誤差，就會(huì)導(dǎo)致黃體酮粗品中的雜質(zhì)含量較高，并且所含雜質(zhì)較難除去，使得制得的黃體酮，不能滿足黃體酮產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

因此，現(xiàn)需一種精制黃體酮的工藝，使得黃體酮產(chǎn)品滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容

為全部或部分解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種黃體酮的精制方法，所述精制方法包括：

步驟1，將黃體酮粗品加入反應(yīng)溶劑中，攪拌均勻，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％的亞硫酸氫鈉水溶液，攪拌，得到包含磺酸鹽的第一反應(yīng)體系；

步驟2，對(duì)所述第一反應(yīng)體系，進(jìn)行減壓濃縮，得到所述反應(yīng)溶劑含量低于10％的濃縮體系；

步驟3，向所述濃縮體系中加入溶解劑和水，攪拌溶清，得到第二反應(yīng)體系；

步驟4，將所述第二反應(yīng)體系靜置，得到由有機(jī)相與水相組成的液液分層體系，并從所述液液分層體系中提取所述有機(jī)相；

步驟5，對(duì)所述有機(jī)相進(jìn)行減壓濃縮，濃縮至所述有機(jī)相中的所述溶解溶劑的含量低于40％，再加入結(jié)晶溶劑，得到結(jié)晶體系；

步驟6，將結(jié)晶體系靜置，析晶，得到固液混合體系；

步驟7，對(duì)所述固液混合體系進(jìn)行固液分離，得到固體，并對(duì)所述固體進(jìn)行干燥，得到黃體酮精品；

其中，在所述步驟1中，所述黃體酮粗品包含雜質(zhì)化合物Ⅰ，所述雜質(zhì)化合物Ⅰ與所述亞硫酸氫鈉水溶液中的亞硫酸氫鈉發(fā)生反應(yīng)，生成磺酸鹽，反應(yīng)方程式如下：

優(yōu)選地，在所述步驟1中，

所述攪拌的溫度為30℃～60℃；所述攪拌的時(shí)間為0.5h～2h。

優(yōu)選地，在所述步驟1中，所述反應(yīng)溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃或異丙醇中的至少一種。

優(yōu)選地，在所述步驟1中，

以所述步驟1中的所述黃體酮粗品的重量為基準(zhǔn)，所述黃體酮粗品與所述反應(yīng)溶劑的質(zhì)量比為1:2～8；

以所述步驟1中的所述黃體酮粗品的質(zhì)量為基準(zhǔn)，所述黃體酮粗品與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％的亞硫酸氫鈉水溶液的質(zhì)量比為1:1～6。