[發明專利]一種倍他司汀的制備方法

在審

• 申請號: 202010933607.0
• 申請日: 2020-09-08
• 公開（公告）號: CN113444034A
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 顏國明;尹超;俞偉;葉金星;孫茂林;馬躍躍;程瑞華;梁超茗;付有天;李杰
• 申請（專利權）人: 上海中西三維藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/38
• 分類號: C07D213/38
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;陳卓

本發明公開了一種倍他司汀的制備方法。該制備方法包括以下步驟：在連續流反應器中，將2?乙烯基吡啶和甲胺鹽水溶液進行反應，得到倍他司汀，即可；其中，2?乙烯基吡啶未經稀釋或經溶劑稀釋后進料；所述的反應的停留時間不小于0.6min；所述的反應的溫度為100～250℃。利用本發明的方法制備倍他司汀，原料的轉化率高，產物的選擇性和收率高，溶劑殘留低，反應時間短。

技術領域

本發明涉及一種倍他司汀的制備方法。

背景技術

鹽酸倍他司汀(Betahistine Hydrochloride)化學名為N-甲基-2-吡啶乙胺二鹽酸鹽，是一種組胺H1受體激動劑，在臨床上作為一種血管擴張藥，主要用來治療各種眩暈綜合癥、慢性缺血性腦血管疾病、美尼爾氏綜合癥(一種特發性內耳疾病)和相關的眩暈癥狀等，鹽酸倍他司汀是目前在臨床上治療美尼爾氏綜癥最常用的藥物之一。其與血管平滑肌H1受體結合發揮作用，可以增加心腦血管及周圍血管的血流量，改善微循環，并使紅細胞聚集度和血小板粘附率下降，從而改善血液粘滯性和高凝狀態，使毛細血管壁的通透性增加，促進細胞外液的逆吸收，從而降低血液的粘稠度。

目前倍他司汀的通用合成方法是2-乙烯基吡啶與甲胺鹽酸鹽進行加成反應制得，但已報道的文獻中都存在反應時間長，轉化率較低，甲胺鹽酸鹽用量較大，副產物較多等缺點。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服現有的倍他司汀的制備方法存在的反應時間長、轉化率較低、甲胺鹽用量較大、副產物較多的缺陷，而提供了一種倍他司汀的制備方法。本發明倍他司汀的制備方法中原料的轉化率高，產物的選擇性和收率高，溶劑殘留低，反應時間短。

本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。

本發明提供了一種倍他司汀的制備方法，其包括以下步驟：在連續流反應器中，將2-乙烯基吡啶和甲胺鹽水溶液進行反應，得到倍他司汀，即可；其中，2-乙烯基吡啶未經稀釋或經溶劑稀釋后進料，所述的反應的停留時間不小于0.6min；所述的反應的溫度為100～250℃。

本發明中，所述的溶劑可為本領域常規，例如醇類溶劑、烴類溶劑、醚類溶劑、含氮化合物溶劑和含硫化合物溶劑中的一種或多種。

其中，所述的醇類溶劑優選為乙醇、異丙醇和正丁醇中的一種或多種。

所述的烴類溶劑優選為甲苯。

所述的醚類溶劑優選為四氫呋喃和1,4-二氧六環中的一種或多種。

所述的含氮化合物溶劑優選為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

所述的含硫化合物溶劑優選為二甲基亞砜。

本發明中，當所述的2-乙烯基吡啶經溶劑稀釋時，所述的2-乙烯基吡啶與所述溶劑的摩爾體積比可為本領域常規的摩爾體積比，優選為2mmol/mL～8mmol/mL，例如為2mmol/mL、4mmol/mL、6mmol/mL或8mmol/mL。

本發明中，較佳地，所述的2-乙烯基吡啶未經稀釋直接進料。

本發明中，所述的甲胺鹽為甲胺和酸形成的鹽，所述的酸可為本領域常規的酸，較佳地，所述的酸為鹽酸、硫酸和醋酸中的一種或多種，更佳地，所述的酸為鹽酸和硫酸中的一種或多種。進一步地，所述的甲胺鹽為甲胺與所述的酸以摩爾比為(1～2)：1形成的鹽。

本發明中，所述的甲胺鹽水溶液可采用本領域常規方法配制，例如：將所述的甲胺鹽經水稀釋得到；或者，將甲胺與所述的酸的水溶液混合得到。

本發明中，所述甲胺鹽水溶液中，甲胺鹽和水的摩爾體積比可為本領域常規的摩爾體積比，優選為2mmol/mL～9mmol/mL，例如2mmol/mL、4mmol/mL、6mmol/mL、8mmol/mL或9mmol/mL。