[發(fā)明專利]一種孟魯司特鈉側(cè)鏈的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010931712.0
• 申請日: 2020-09-07
• 公開（公告）號: CN112094212A
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳本順;葉金星;徐春濤;張凌怡;何義;張維冰;李大偉;程瑞華;龐小召;朱小亮;王歡
• 申請（專利權(quán)）人: 宿遷盛基醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C319/02
• 分類號: C07C319/02;C07C323/53
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種孟魯司特鈉側(cè)鏈的制備方法，并獲得高品質(zhì)的孟魯司特鈉側(cè)鏈1?(巰甲基)環(huán)丙基乙酸(MLM)。該工藝以1?溴?環(huán)丙基乙腈(MLM?5)為原料，在堿性條件下，和硫代乙酸反應(yīng)生成的苯甲酸(1?乙腈基環(huán)丙基)甲硫醇酯(MLM?6)，不用處理直接進(jìn)行堿水解反應(yīng)，得到產(chǎn)物1?(巰甲基)環(huán)丙基乙酸(MLM)。該工藝操作簡單，所用物料便宜，反應(yīng)條件溫和，廢水氨氮低，易于生化，且產(chǎn)品收率和純度得到了較大的提高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工合成領(lǐng)域，具體涉及一種孟魯司特鈉側(cè)鏈的制備方法。

背景技術(shù)

孟魯司特鈉(Montelukast Sodium)，化學(xué)名為[R-(E)-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基) 乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環(huán)丙基乙酸鈉，其結(jié)構(gòu)式如下：

孟魯司特鈉由美國默克公司研制，商品名為“順爾寧”(Singulair)。1998年2月首次在芬蘭和墨西哥上市，同年4月和10月在英國和美國上市，2002年在中國上市。本商品為選擇性白三烯D4受體拮抗劑，可與氣道中的白三烯選擇性的結(jié)合，阻斷過敏介質(zhì)的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道暢通，是一種高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗過敏藥，具有廣闊的應(yīng)用前景。

通過對孟魯司特鈉的逆合成分析可知，合成孟魯司特鈉的關(guān)鍵中間體有側(cè)鏈部分的1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸或其衍生物，和主鏈部分的2-[2-[3R-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基] 苯基]-3-羥基丙基]苯基]丙醇。1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸作為孟魯司特鈉的側(cè)鏈的關(guān)鍵前提化合物，也是孟魯司特鈉的關(guān)鍵中間體，由于其較活潑，巰基易被氧化，合成難度較大，也一直是研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

WO9518107和US5523477報(bào)道了一種利用亞硫酰氯先將1，1-環(huán)丙基二甲醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的環(huán)狀亞硫酸酯，再開環(huán)合成的1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸的改良方法，具體合成路線如下：

該方法副產(chǎn)物多，且分離困難，需要經(jīng)多次水溶液萃取和溶劑轉(zhuǎn)換，產(chǎn)品收率低，原子利用率差。

EP480717/US5270324中報(bào)道了五種制備1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸的方法，其中相對比較可行的一種方法是有1，1-環(huán)丙基二甲酸乙酯經(jīng)還原得到1，1-環(huán)丙基二甲醇，再經(jīng)多步轉(zhuǎn)化制備1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸，具體合成路線如下：

該方法使用毒性搞得CH2N2，對于制藥工業(yè)來說是不理想的，獲得苯甲酰基保護(hù)的二醇選擇性差，而且步驟多，總產(chǎn)率低，不適合用于大規(guī)模生產(chǎn)。

J.Org.Chem(1993，58(11)，3140-3147)報(bào)道了一種使用1，1-環(huán)丙基二甲醇為起始原料，經(jīng)乙酸酐/吡啶進(jìn)行單乙酰化，產(chǎn)物1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯的收率僅有28％，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明立足于解決現(xiàn)有1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸制備方法生產(chǎn)成本高，中間體大多為液態(tài)，分離提純步驟繁瑣，不適于工業(yè)化缺陷，旨在開發(fā)一條新型的低成本、高收率、高純度的1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

一種孟魯司特鈉側(cè)鏈的制備方法，所述的孟魯司特鈉側(cè)鏈為1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸 (MLM)。其特征在于合成的化學(xué)反應(yīng)式如下：

根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種孟魯司特鈉側(cè)鏈的制備方法，其特征在于包含以下步驟：

步驟1：向反應(yīng)釜里加入溶劑、1-溴環(huán)丙基乙腈(MLM-5)、無機(jī)堿1和硫代苯甲酸，氮?dú)庵脫Q保護(hù)，攪拌升溫，保溫反應(yīng)6小時(shí)；

步驟2：加入無機(jī)堿2水溶液，攪拌升溫，保溫反應(yīng)8小時(shí)；