[發明專利]一種可靶向線粒體的近紅外二區噻喃鹽熒光化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010920110.5
• 申請日: 2020-09-04
• 公開（公告）號: CN112142721B
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 肖玉玲;李芊芊;洪學傳
• 申請（專利權）人: 武漢大學深圳研究院
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06;C07D409/14;C07H13/04;C09K11/06;G01N21/64;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 胡甜甜

本發明公開了一種可靶向線粒體的近紅外二區噻喃鹽熒光化合物及其制備方法與應用。經過對噻喃鹽雜環結構改造，引入不同的修飾基團，其發射波長可紅移至近紅外二區(1000?1200nm)。該類化合物光穩定性好，易后修飾，可以通過化學鍵合連接不同的生物標記物(多肽、抗體、PEG、葉酸等)，改善其水溶性、靶向性，降低其生物毒性，提高其生物利用度?？捎糜诰€粒體成像、藥物藥效評估、乳腺癌、骨肉瘤、腦膠質瘤等實體瘤腫瘤成像、血管成像，同時還可以用于手術導航、疾病的早期診斷、術中實時監控、光熱治療、光動力治療等生物應用。具有很好的工業生產價值以及生物醫學應用前景。

技術領域

本發明屬于熒光染料制備技術領域，并涉及生物醫學領域中的腫瘤成像、光熱及化療聯合治療，具體涉及一種具有近紅外二區熒光發射的噻喃鹽熒光化合物的制備方法與應用。

背景技術

急性髓系白血病(AML)是一種異質性和復雜的血液惡性腫瘤，每年影響全球約100萬人，目前分子靶向化療、異基因造血干細胞移植(HSCT)等多種治療手段已廣泛應用于臨床治療急性髓系白血病。然而，20歲以上的AML患者的5年生存率仍然很低(～25％)，與傳統的實體瘤相比，急性髓系白血病由于腫瘤細胞在免疫系統中不斷循環，易造成藥物耐藥及逃逸，導致治療效果不理想。AML 的治療仍是臨床研究中最艱巨的挑戰之一，開發新型的診療手段顯得尤為重要。

線粒體作為一種重要的亞細胞細胞器，調節許多細胞行為，如細胞信號、分化、生長、凋亡、代謝和死亡，在能量的產生和細胞的存活中起著至關重要的作用。因此，基于線粒體靶向的小分子藥物顯示出廣泛的應用前景，可以從亞細胞水平抑制腫瘤細胞的生長，然而，小分子亞細胞器官靶向藥物仍然是人們夢寐以求的。近紅外二區熒光成像作為一種新型的光學顯影手段，具有背景干擾小，組織穿透深度深，高的時空分辨率等特點，目前在腫瘤早期診斷、藥物藥效評估、血管成像、腫瘤示蹤、手術導航、腫瘤治療等方面顯示出巨大的優勢。大量的近紅外二區光學材料如碳納米管(SWNTs)、量子點(QDs)、有機小分子染料、有機共聚物等已經被成功開發，而小分子染料由于結構明晰，質量可控，易修飾，低毒易代謝等優點具有很好的臨床轉化潛力。最具典型代表就是有機小分子 CH1055，其通過化學鍵連接PEG構筑了第一個近紅外二區探針CH1055-PEG，其具有很好的光學穩定性及很快的肝腎清除率(90％，24h)，在腫瘤成像、血管成像等方面應用很廣。然而，大多數二區熒光染料結構后修飾難，水溶性差，生物利用度相對較低，且基于近紅外二區的線粒體靶向的小分子熒光探針報道仍然很少。

發明內容

為了解決現有近紅外二區染料合成工藝復雜，后修飾難，生物利用度差等不足，本發明提供了一種可靶向線粒體的噻喃鹽的近紅外二區熒光分子，該類分子合成工藝簡單、產率高、光穩定性好，易后修飾連接各種生物標記物構筑功能性的分子探針?；诖?，本發明利用其線粒體靶向的特點成功實現了白血病的活體成像及成像介導的光熱及化療協同治療。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

第一方面，提供一種可修飾的近紅外二區噻喃鹽熒光分子，其結構通式(1) 如下：

n＝0，1；

R1選自：

R2選自：

R3選自：

R4選自：

優選地，上述可修飾的近紅外二區噻喃鹽熒光分子具體為：

第二方面，提供上述噻喃鹽熒光分子的制備方法，具體路線如下：

n＝0，1；