[發明專利]一種NO供體型喹啉衍生物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 202010917829.3
• 申請日: 2020-09-03
• 公開（公告）號: CN112062760B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 孫建博;王瑩;孫曉娜
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬;徐冬濤

本發明屬于生物醫藥領域，公開了如式I所示的NO供體型喹啉衍生物，其中，R₁、R₂分別獨立的選自H、F、3,4,5?三烷氧基苯基、3,4,5?三烷氧基苯基氨基，n選自1～5的正整數；烷氧基為C1～C3烷氧基。該類化合物的制備方法反應條件溫和，所用試劑低毒，原料易得，后處理方便，產率較高。本發明還公開了所述的NO供體型喹啉衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，NO供體型喹啉衍生物具有優良的抗腫瘤活性，活性較喹啉母核提高或相當。

技術領域

本發明屬于藥物化學和藥物治療學領域，涉及一種NO供體型喹啉衍生物及其制備方法，以及所述的NO供體型喹啉衍生物在制備抗癌藥物中的用途。

技術背景

近年來，惡性腫瘤(癌癥)已成為影響人類生命健康和社會經濟的重大疾病之一。癌癥具有細胞增殖分化異常、生長失控、易轉移等生物學特征，其發生過程涉及多因素、多步驟，十分復雜，尚未完全了解其病因。癌癥的類型有很多種，與其發病組織、病期密切相關，因此，對應的各種治療方案也大不相同。化療是目前治療癌癥最有效的手段之一。臨床使用的抗腫瘤化療藥物大多都會產生不同程度的毒副作用，它們在殺傷腫瘤細胞的同時，又會對正常組織細胞，尤其是血液、淋巴細胞等造成傷害。而淋巴細胞、血細胞中的白細胞是人體免疫防御系統的重要組成部分，一旦受損，人體的免疫系統遭受破壞，癌癥就可能迅速發展，造成嚴重后果。

一氧化氮(NO)是一種具有多種生物學功能的氣體信號分子，由一氧化氮合酶(NOS)產生。腫瘤生物學研究顯示，隨著濃度的不同，NO對腫瘤的發生和發展具有雙重調控的作用：一方面，低濃度的NO可以通過促進腫瘤血管生成、細胞侵襲和轉移來發揮抗凋亡的作用從而促進腫瘤生長；另一方面，高濃度的NO可以通過：(1)、誘導細胞凋亡，抑制內皮細胞和血管平滑肌細胞的增殖，進而抑制腫瘤生長和轉移；(2)、sGC-cGMP途徑，防止血小板聚集、黏附，阻止腫瘤轉移；(3)、上調p53基因誘導細胞凋亡；(4)、下調抗細胞凋亡蛋白酶分子；(5)、增加細胞色素C的釋放；(6)、通過形成過氧亞硝酸離子影響p53基因的表達；(7)、影響腫瘤細胞周期停滯，腫瘤細胞壞死，抑制腫瘤環境微血管生成以及腫瘤細胞毒性等機制發揮它的抗腫瘤作用。

NO供體是指在體內經酶或非酶作用后可以釋放NO的化合物。目前，常見的NO供體有有機硝酸酯類、金屬-NO復合物、呋咱氮氧化類NO供體、偶氮二醇烯鎓鹽類供體和新型NO供體納米粒子等類別。呋咱氮氧化類化合物是一種巰基依賴性的雜環類NO供體，近幾十年來，許多駢合呋咱氮氧化物片段的天然產物表現了較為突出的抗腫瘤活性。例如，新型呋咱類化合物1-位氧代冬凌草甲素衍生物(1)對Bel-7402細胞的增殖抑制活性IC₅₀值可以達到0.74μM，優于陽性對照藥紫杉醇(IC₅₀＝1.89±0.09μM)；一氧化氮供體型CDDO類似物(2)對4種腫瘤細胞均有顯著的增殖抑制活性(IC₅₀＝0.8～1.4μM)，且與陽性對照藥CDDO甲酯(IC₅₀＝1.315μM)相當。

小分子含氮雜環是一類非常重要的結構，在潛在活性藥物的設計中有著廣泛的應用。其中，喹啉骨架作為一類具有多種生物活性的化合物值得特別關注。喹啉環常作為母核，用于設計大量結構多樣、具有良好藥理作用的分子。因此，尋找高效低毒、靶向性強、生物利用度高的新型抗腫瘤藥物刻不容緩。

發明內容

本發明的目的是提供一種NO供體型喹啉類衍生物，藥理實驗表明，NO供體型喹啉類衍生物的抗腫瘤活性優良，活性較喹啉母核提高或相當，同時穩定性提高，可作為抗腫瘤藥物應用。

本發明的目的之一在于提供一種如式I所示的NO供體型喹啉衍生物：

其中，R₁、R₂分別獨立的選自H、F、3,4,5-三烷氧基苯基、3,4,5-三烷氧基苯基氨基，n選自1～5的正整數；烷氧基為C1～C3烷氧基。