[發明專利]抑制劑瑞香素衍生物及其應用和藥物組合物

有效

• 申請號: 202010916474.6
• 申請日: 2020-09-03
• 公開（公告）號: CN111925349B
• 公開（公告）日: 2022-08-26
• 發明（設計）人: 郭銳華;王易男;吳文惠;付哲
• 申請（專利權）人: 上海海洋大學
• 主分類號: C07D311/18
• 分類號: C07D311/18;A61P3/10;A61P3/04;A61P9/00;A61P25/00;A61K31/37
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 范艷靜

本發明提供了一種抑制劑瑞香素衍生物及其應用和藥物組合物，瑞香素衍生物(1?13)、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物如下式所示：該藥物組合物包括瑞香素衍生物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物作為活性成分，以及藥物可接受的載體和/或賦形劑；瑞香素衍生物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物在制備治療Ⅱ型糖尿病、肥胖、心血管疾病、精神疾病藥物和B型G蛋白偶聯受體抑制劑藥物中得以應用，從而拓寬了瑞香素衍生物的應用范圍。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種抑制劑瑞香素衍生物及其應用和藥物組合物。

背景技術

G蛋白偶聯受體(G Protein-Coupled Receptors，GPCRs)是一大類膜蛋白受體的統稱，在人類基因組中約有800個被分類標注的GPCRs。GPCRs含有許多不同的信號轉導受體，且能結合細胞周圍的化學物質，并激活一系列信號通路，引起細胞內部狀態的改變。GPCRs參與調節人體的許多功能，例如視覺、嗅覺、味覺、行為、免疫和神經系統。GPCRs是藥物的主要靶標之一，約30％的GPCRs被作為批準藥物的靶標，約40-50％的藥物通過與GPCRs結合而發揮藥效。因此，GPCRs被認為在新的治療藥物中具有廣泛的潛在應用。根據對人的基因組進行序列分析所得的結果，人們預測出了近千種GPCRs的基因。并將其劃分為六個類型，分別為：A類(或第一類，視紫紅質樣受體)，B類(或第二類，分泌素受體家族)，C類(或第三類，代謝型谷氨酸受體)，D類(或第四類，真菌交配信息素受體)，E類(或第五類，環腺苷酸受體)，F類(或第六類，Frizzled/Smoothened家族)。其中B型G蛋白偶聯受體，又稱類分泌G蛋白偶聯受體，是結合生理上重要的肽激素來傳遞下游細胞信號的肽受體。在結構上，B型G蛋白偶聯受體是由120-160個殘基的胞外N端結構域(ECD)和310-420個殘基的7個跨膜結構域(TMD)所組成。B型G蛋白偶聯受體是治療人類多種代謝性疾病的重要藥物靶點，包括Ⅱ型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病，但是針對該類G蛋白偶聯受體的小分子藥物在市場上仍未出現。

Ⅱ型糖尿病，又稱成人發病型糖尿病或非胰島素依賴糖尿病，是一種最常見的內分泌代謝疾病，具有遺傳易感性，在環境因素的觸發下發病等特點。約占患糖尿病總人數的90％，現已成為繼心血管疾病和腫瘤之后，第3位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。與Ⅰ型糖尿病患者不同的是，Ⅱ型糖尿病患者所產生的胰島素功能并非完全喪失，而是因胰島素敏感性下降或是胰島素抵抗而導致體內胰島素含量總體處于相對缺乏的狀態，因此需要通過外界干預來刺激胰島素分泌或者直接注射胰島素。其發病機制為肝糖原分泌過剩、胰島素抵抗和胰島β細胞的功能性障礙。近幾年來，Ⅱ型糖尿病的發病率和死亡率均居高不下，已形成了國際醫藥界的一個熱點與難點問題。目前主要的治療方法主要是在調節糖代謝的通路從而刺激胰島素的分泌，從而降低患者血糖。現在主流的降糖藥物有促胰島素分泌劑(格列本脲、瑞格列奈等)、二甲雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖等)等，但是這些藥物只能對癥治療，仍缺乏治療Ⅱ型糖尿病的藥物。

綜上所述，治療Ⅱ型糖尿病藥物有非常大的市場需求，但是現在臨床應用治療Ⅱ型糖尿病的藥物僅能對癥治療無法對因治療，因此成功地開發出臨床效率高且毒副作用較小的新一代治療Ⅱ型糖尿病的藥物，將具有很強的市場競爭力和市場前景。

迄今，現有技術中沒有瑞香素衍生物(1-13)作為有效成分的藥物組合物的報道，也沒有其作為B型G蛋白偶聯受體抑制劑在藥物組合物應用及在制備或治療Ⅱ型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病等疾病的藥物中的報道。

發明內容

針對現有技術中的不足，本發明的首要目的是提供一種瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物。

本發明的第二個目的是提供上述瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物的應用。

本發明的第三個目的是提供以瑞香素衍生物(Ⅱ)、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化合物作為活性成分的藥物組合物。

為達到上述的首要目的，本發明的解決方案是：