[發明專利]介孔氧化硅納米粒子控釋系統、其制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202010914907.4
• 申請日: 2020-09-03
• 公開（公告）號: CN111973757B
• 公開（公告）日: 2023-02-10
• 發明（設計）人: 朱維平;傅云;徐玉芳;錢旭紅
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K38/28;A61K45/00;A61K47/54;A61P3/10;B82Y5/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發明涉及介孔氧化硅納米粒子控釋系統、其制備方法及其應用，具體提供了可用于控制釋放的介孔二氧化硅納米材料，該可用于控制釋放的介孔二氧化硅納米材料包含經多羥基化合物功能化的介孔二氧化硅納米粒子和經苯基硼酸化合物功能化的納米粒子堵孔劑。在底物濃度較低時，該納米材料實現“零提前釋放”；在底物濃度較高時，被堵孔劑封堵的介孔孔道被打開，活性成分得到釋放。該納米材料可以加載于用于治療糖尿病或控制患者血糖水平的微針和微針陣列貼片中。

技術領域

本發明屬于藥物控釋領域，具體涉及介孔氧化硅納米粒子控釋系統、其制備方法及其在微針貼片中的應用。

背景技術

無機多孔材料，因具有較大的比表面積和吸附容量，而被廣泛應用于催化劑和吸附載體中。按照孔徑大小，多孔材料可分為：微孔(Microporous)、介孔(Mesoporous)和大孔(Macroporous)材料。無機微孔材料的孔徑一般＜2nm，包括硅鈣石、活性炭、泡沸石等，微孔材料的小孔徑限制了其對有機大分子的催化與吸附作用。大孔材料的孔徑一般＞50nm，包括多孔陶瓷、水泥、氣凝膠等，其特點是孔徑尺寸大，但分布范圍寬?？讖浇橛趦烧咧g的稱為介孔材料。介孔材料具有極高的比表面積、規則有序的孔道結構、狹窄的孔徑分布、孔徑大小連續可調、無生理毒性等特點，在酶、蛋白質等的固定和分離、生物芯片、藥物的包埋和控釋等領域具有很好的應用前景。

介孔氧化硅材料在藥物傳輸方面的應用已獲得廣泛的研究。通過對介孔氧化硅進行表面修飾可以實現對內載物的控制釋放，使其成為較為理想的藥物運輸載體(Chem.Soc.Rev.,2012,41(7):2590-2605)。介孔氧化硅藥物運輸平臺主要由介孔氧化硅、堵孔劑、敏感響應單元三部分組成。表面功能化的、孔端口被封閉的介孔氧化硅具有“零提前釋放”的特性，引起了研究者的廣泛關注，被稱為有效的刺激響應控制釋放系統。

生物大分子由于結構不穩定，其活性容易受到環境因素影響，如溫度、pH等。因此，在生物大分子傳輸領域，如何保持生物大分子的活性，提高生物利用度與可控釋放是當前研究的重點。利用介孔氧化硅介孔對生物大分子結構完整性的保護特點構建的生物大分子傳輸系統已有部分報道。但是，由于生物大分子具有較大的尺寸，因此需要對應尺寸較大的介孔氧化硅來滿足裝載的要求，由此導致的介孔氧化硅的粒徑會隨孔徑的增大而增加。然而，該類介孔氧化硅在生物體內應用時不易通過生物膜，且容易被網狀內皮吞噬系統攝取，藥物生物利用度低。

目前，尚未有利用介孔孔徑≥5nm，而介孔氧化硅的尺寸小于350nm，且介孔間相對獨立的介孔氧化硅運載系統的報道，特別是系統地針對生物大分子的運載系統的報道。

微針貼片是一種極具潛力的經皮給藥的手段，基于聚多糖類的溶解型微針貼片具有給藥效率高、載藥率高、制作工藝方便、易存儲等優點，將微針貼片與胰島素載藥系統相結合，具有廣闊的應用前景。

發明內容

本發明以經多羥基化合物表面功能化的介孔氧化硅納米粒子為載體，以與介孔尺寸相匹配的經苯基硼酸表面功能化的納米粒子為堵孔劑，基于由多羥基化合物與苯基硼酸所形成的苯基硼酸酯與底物間的競爭性結合原理，設計并合成了一種控制釋放系統，該系統能夠用于生物大分子如胰島素等的控制釋放。

具體而言，本發明提供一種可用于控制釋放的介孔二氧化硅納米材料，所述可用于控制釋放的介孔二氧化硅納米材料包含經多羥基化合物功能化的介孔二氧化硅納米粒子和經苯基硼酸功能化的納米粒子堵孔劑。所述苯基硼酸基團與所述多羥基化合物的羥基形成連接基團，從而連接所述經苯基硼酸功能化的納米粒子堵孔劑與所述經多羥基化合物功能化的介孔二氧化硅納米粒子。

在一個或多個實施方案中，本發明可用于控制釋放的介孔二氧化硅納米材料中，納米粒子堵孔劑與苯基硼酸基團直接連接或經由接頭與苯基硼酸基團連接，由該苯基硼酸基團與多羥基化合物的羥基反應形成連接基團，該多羥基化合物再經由另一接頭與介孔二氧化硅納米粒子連接。

在一個或多個實施方案中，所述介孔二氧化硅納米粒子的粒徑為90-350nm。