[發明專利]吡嗪類衍生物及其在抑制SHP2中的應用

在審

• 申請號: 202010910913.2
• 申請日: 2020-09-02
• 公開（公告）號: CN114195799A
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 孫海豐;李家鵬;張貴平;王奎鋒
• 申請（專利權）人: 勤浩醫藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;C07D519/00;A61K31/497;A61K31/506;A61K31/519;A61K45/06;A61P35/00;A61P35/02;A61P43/00
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明涉及一種吡嗪類衍生物及其在抑制SHP2中的應用，一種式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，所述式(Ⅰ)化合物結構為：本發明所提供的吡嗪類衍生物，具有優異的抑制SHP2的活性，能夠用于預防和/或治療非受體蛋白酪氨酸磷酸酶介導的或依賴的疾病或病癥。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種吡嗪類衍生物、其制備方法及其在醫藥中的應用，具體涉及一種吡嗪類衍生物及其作為蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)抑制劑在預防和/或治療蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)活性異常相關疾病中的用途。

背景技術

SHP2是PTPN11編碼的非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，由2個N端SH2結構域、1個蛋白磷酸酶結構域組成。SHP2蛋白主要定位于細胞質中，基礎狀態下為自抑制構象，N端SH2 結構域與磷酸酶結構域相互作用，隱藏其催化位點；接收上游信號后激活為活化構象，暴露出催化位點，發揮磷酸酶功能。

SHP2是連接細胞內多個重要致癌信號通路的關鍵節點，如JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/RAF/MAPK、PD-1/PD-L1等。SHP2蛋白突變或過表達與多種疾病和腫瘤相關。

SHP2突變主要發生在努南綜合征(50％)、豹綜合征(80％)、單核細胞白血病(35％)、骨髓增生異常綜合征(10％)、B細胞急性淋巴細胞白血病(7％)、急性髓性白血病(4％) 等；在實體瘤如肺癌、直結腸癌、黑色素瘤、肝癌、乳腺癌等也發現了SHP2的突變；異常活化的生長因子、細胞因子等需要通過SHP2將信號傳導，野生型的SHP2活性在很多類型的腫瘤中也至關重要；SHP2還處于PD-1、BTLA等免疫檢查點下游，對腫瘤微環境中的巨噬細胞功能也有一定影響，參與到腫瘤免疫逃逸的機制中，在腫瘤免疫方向也有重要的功能。

由于SHP2在腫瘤中的重要作用，對SHP2催化位點抑制劑的研究已經有數十年，但是 SHP2的磷酸酶域高度保守且為正電，一直未有藥物推進至臨床階段。

發明內容

發明要解決的問題

至今尚未有任何一個關于蛋白酪氨酸磷酸酶的藥物上市，且現有技術中的化合物抑制 SHP2的活性較差(如WO2016/203406A1)。本發明的目的在于提供一種吡嗪類衍生物，此類化合物具有優異的SHP2抑制活性，能夠用于預防和/或治療非受體蛋白酪氨酸磷酸酶介導的或依賴的疾病或病癥。

用于解決問題的方案

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構體、溶劑化物、前藥或同位素標記物，所述式(Ⅰ)化合物的結構為：

其中：