[發明專利]USP7抑制劑

在審

• 申請號: 202010908542.4
• 申請日: 2020-09-02
• 公開（公告）號: CN114195800A
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 侯登;袁保坤;段小偉;王靜晗;閔汪洋;陳三許;劉希杰;劉爽;孫穎慧
• 申請（專利權）人: 首藥控股（北京）股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4545;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請涉及式(I)所示的USP7抑制劑，及其制備方法和其在腫瘤疾病中的治療用途。在制備過程中，通過取代、偶聯、還原、脫保護等一系列反應，得到本發明化合物。

技術領域

本申請涉及一種USP7抑制劑，及其制備方法和其在腫瘤疾病中的治療用途。

背景技術

翻譯后修飾(PTM)一般是在蛋白質生物合成后對蛋白質進行酶修飾。PTM的包括甲基化、乙酰化、磷酸化、糖基化、泛素化、S-亞硝基化等。作為研究最多的PTM之一，泛素化涉及細胞內的蛋白水解機制，并調節細胞內的許多物理活動。將泛素加到底物蛋白質上的過程稱為泛素化，這有助于蛋白質的降解。泛素激活酶(E1)、泛素結合酶(E2)和泛素連接酶(E3)組成的級聯反應可以催化靶蛋白的泛素化。首先，泛素在三磷酸腺苷的參與下被E1激活，并通過反式硫基化反應轉移到E2，然后在E3的存在下與底物蛋白的賴氨酸或α-氨基結合。最終，具有四個以上泛素分子的蛋白質標記可以被識別，并受到26S蛋白酶體的影響，在那里它們被降解，產生小的多肽。

去泛素化酶(DUBS)負責去除泛素，并通過將泛素降解來保持底物的穩定性。到目前為止，已鑒定出約100個DUB，根據它們的Ub蛋白酶結構域可以分為五個亞類：泛素特異性蛋白酶(USPS)、泛素C末端水解酶(UCHs)、卵巢腫瘤蛋白酶(OTUS)、半胱氨酸依賴蛋白酶的Machado-Joseph病蛋白酶(MJDS)和鋅金屬蛋白酶的JAB1/MPN/Mov34(JAMMS)。

擁有將近50個成員的USPS家族是所有DUB亞家族中最大的一個。這些成員都包括保守結構域，即Cys、His和Asp/Asn盒的三個主要功能結構域，它們負責泛素結合分子的重組。

在USP家族成員中，泛素特異性蛋白酶USP7，又稱皰疹相關泛素特異性蛋白酶(HAUSP)，是1997年發現的一種獨特的去泛素酶，它是泛素特異性蛋白酶家族中與單純皰疹病毒1型即刻早期蛋白(Vmw110)相互作用的新成員。后來，USP7被發現與其他病毒蛋白相互作用，如Epstein-Barr病毒(EBV)的Epstein-Barr核抗原1(EBNA1)和卡波西肉瘤相關皰疹病毒(KSHV)的vIRF1(病毒干擾素調節因子1)蛋白，因此表明它是皰疹病毒的通用靶標，并將其命名為皰疹相關泛素特異性蛋白酶。到目前為止，USP7是研究最廣泛的去泛素酶，被認為是促進腫瘤生長和影響患者對腫瘤的免疫反應的癌基因。

USP7在多種癌癥中高度表達，并影響癌癥疾病的進展。此外，USP7在不同的腫瘤中扮演不同的角色。在前列腺癌中，USP7的高表達與腫瘤的侵襲性直接相關。USP7在非小細胞肺癌(NSCLC)中通過p53依賴通路在癌變中發揮關鍵作用。研究表明，在體內，USP7的變化調節結腸癌的生長和凋亡敏感性。USP7維持DNA損傷反應并促進宮頸癌，并與宮頸癌患者的低生存率呈正相關。USP7通過穩定GATA1調節人類紅系終末分化，為白血病提供一定的治療。簡而言之，USP7在多種病理過程中起著重要作用，從治療的角度來看是一個很好的靶點。

USP7不僅在調節病毒蛋白、免疫反應、癌基因和DNA損傷等細胞通路中發揮作用，而且在多種癌癥中的異常表達，因此是一個很有前途的靶點。但是，由于缺少USP7和小分子抑制劑之間的蛋白共晶結構，很長一段時間沒有發現有效的選擇性USP7抑制劑。幾年來，一些USP7小分子抑制劑及其與USP7復合物的晶體結構結構陸續發表，這些結構為獲得基于結構的小分子抑制劑提供了指導。近年來，雖然有一些USP7小分子抑制劑報道出來，但是這些USP7抑制劑由于體內藥效數據不盡如人意，因此目前尚無USP7小分子抑制劑進入臨床試驗。因此，具有良好體內活性的USP7抑制劑亟待開發，以盡早用于USP7異常表達的腫瘤患者的治療。

本發明所屬化合物是USP7去泛素化酶抑制劑，可以高選擇性的抑制USP7去泛素化酶，從而安全、有效的治療USP7異常表達的腫瘤患者。

發明內容

在一個方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、或異構體，