[發明專利]化合物作為CYP2E1抑制劑的應用

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• 申請號: 202010906508.3
• 申請日: 2020-09-01
• 公開（公告）號: CN114099503A
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 喬海靈;徐海偉;方艷;郜娜;溫強;李書峰
• 申請（專利權）人: 喬海靈
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61K31/427;A61K31/4439;A61K31/497;A61K31/5377;A61P1/16;A61P35/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P31/04;A61P25/28;A61P25/16;A61P9/10;A61
• 代理公司: 北京元周律知識產權代理有限公司 11540
• 代理人: 張瑩

1.一種化合物作為CYP2E1抑制劑的應用，其特征在于，選自式(I)所示的化合物或其鹽作為抑制劑以CYP2E1為靶點并與其結合，對CYP2E1起抑制作用；其中，

其中，R₁選自氫、C₁-C₁₀的烷基、環氧烷基中的任一種；

R₂選自氫、取代的C₁-C₁₀的烷基I、式O-1所示的取代基、式O-2所示的取代基、式O-3所示的取代基中的任一種；

R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄獨立地選自氫、烷氧基、鹵素、C₁-C₃的烷基、C₆-C₁₀的芳基中的至少一種；

R₂₅選自羥基、烷氧基中的任一種；

R₃選自氫、C₁-C₁₀的烷基、取代的C₁-C₁₀的烷基II中的至少一種。

2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述取代的C₁-C₁₀的烷基I中的取代基選自取代的氨基I、式M-1所示的取代基、式M-2所示的取代基中的至少一種；

3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述取代的氨基I中的取代基選自C₆-C₁₀的芳基、取代的C₁-C₃的烷基III中的至少一種。

4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述取代的C₁-C₃的烷基III中的取代基選自C₆-C₁₀的芳基。

5.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述取代的C₁-C₁₀的烷基II中的取代基選自取代的氨基II、式M-3所示的取代基、式M-4所示的取代基中的至少一種；

6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述取代的氨基II中的取代基選自取代的C₁-C₃的烷基IV；

所述取代的C₁-C₃的烷基IV中的取代基選自吡啶基、鹵素中的至少一種。

7.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，以下化合物中的至少一種作為抑制劑以CYP2E1為靶點并與其結合，對CYP2E1起抑制作用；

8.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，以下化合物中的至少一種作為抑制劑以CYP2E1為靶點并與其結合，對CYP2E1起抑制作用；

9.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，式(I)所示的化合物和酸反應得到所述式(I)所示的化合物的酸式鹽；

所述酸選自無機酸、有機酸中的至少一種。

10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述無機酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少一種；

所述有機酸選自乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、樹脂酸、馬來酸、富馬酸、水楊酸、乙酰水楊酸中的至少一種；

優選地，式(I)所示的化合物的結構式為式(I)所示的化合物的鹽酸鹽的晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：8.4±0.2°、13.1±0.2°、14.8±0.2°、16.6±0.2°、24.1±0.2°、27.2±0.2°、30.5±0.2°、31.8±0.2°、33.5±0.2°、35.4±0.2°、35.7±0.2°；

式(I)所示的化合物的鹽酸鹽的晶型A的DSC-TGA圖顯示其在70℃～220℃之間有一明顯吸熱峰，在80℃～170℃熱分解；

優選地，式(I)所示的化合物的結構式為

式(I)所示的化合物的硫酸鹽的晶型B的X-射線粉末衍射包括5個或5個以上選自下組的2θ值：10.1±0.2°、15.1±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、19.2±0.2°、19.9±0.2°、23.4±0.2°、24.0±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、28.9±0.2°、30.3±0.2°、32.2±0.2°；

式(I)所示的化合物的硫酸鹽的晶型B的DSC-TGA圖顯示其在30℃～85℃、90℃～160℃、215℃～330℃之間至少有一個吸熱峰，在150℃～350℃熱分解；

優選地，制備式(I)所示的化合物作為抑制劑的方法至少包括下述方法中的任一種；

方法一：將含有化合物A、非質子性溶劑和格氏試劑的原料，在-20～25℃下反應0.5～3h，即可得到CYP2E1抑制劑A；

所述化合物A選自具有式II所示結構式的化合物中的至少一種：

所述CYP2E1抑制劑A選自具有式III所示結構式的化合物中的至少一種：

方法二：將含有式III所示結構式的化合物與氨水在堿源I的存在下反應，即可得到CYP2E1抑制劑B；

所述CYP2E1抑制劑B選自具有式III-1所示結構式的化合物中的至少一種：

方法三：將含有式III所示結構式的化合物與芳香醛類化合物在堿源II的存在下，25～100℃反應2～8h，即可得到CYP2E1抑制劑C；

所述CYP2E1抑制劑C選自具有式III-2所示結構式的化合物中的至少一種：

方法四：將含有式III所示結構式的化合物、胺類化合物及還原劑在酸源的存在下反應，即可得到CYP2E1抑制劑D；

所述胺類化合物選自苯胺、芐胺中的至少一種；

所述CYP2E1抑制劑D選自具有式III-3所示結構式的化合物中的至少一種：

優選地，在所述方法一中，所述非質子性溶劑選自四氫呋喃、乙醚中的至少一種；所述格氏試劑選自甲基溴化鎂、甲基氯化鎂中的至少一種；

在所述方法二中，所述堿源I選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺中的至少一種；

在所述方法三中，所述堿源II選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、氟化鉀中的至少一種；

所述芳香醛類化合物選自對甲氧基苯甲醛、臨甲氧基苯甲醛、間甲氧基苯甲醛、對氯苯甲醛、臨氯苯甲醛、間氯苯甲醛、對苯基苯甲醛、對異丙基苯甲醛、3,4-二氟苯甲醛中的至少一種；

在所述方法四中，所述酸源選自甲酸，乙酸，鹽酸中的至少一種；

所述還原劑選自氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰中的至少一種；

優選地，在所述方法一中，所述化合物A和格氏試劑的摩爾比為1:1～1:3；

在所述方法二中，式III所示結構式的化合物與氨水的摩爾比為1:1～1:6；

在所述方法三中，式III所示結構式的化合物與芳香醛類化合物的摩爾比為1:1～1:5；

在所述方法四中，式III所示結構式的化合物與還原劑的摩爾比為1:1～1:5；

優選地，所述化合物A通過以下方法獲得：

將含有化合物A-1、縮合劑、N,O-二甲羥胺鹽酸鹽和非質子性溶劑的原料，在堿源III的存在下，20～60℃反應10～20h，即可得到所述化合物A；

所述化合物A-1選自具有式II-1所示結構式的化合物中的至少一種：

優選地，所述縮合劑選自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、碳酸二月桂酯、N,N-羰基二咪唑、二環己基羰亞胺和N-(4-羧基苯基)馬來酰亞胺中的至少一種；

所述堿源III選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺中的至少一種；

優選地，化合物A-1、縮合劑、N,O-二甲羥胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1:1～1:5:5；

優選地，所述化合物A-1的獲得至少包括以下步驟：

將含有化合物A-2的原料在堿源IV的存在下水解，得到混合物，然后使用酸源調節混合物的pH至2～3，即可得到所述化合物A-1；

所述化合物A-2選自具有式II-2所示結構式的化合物中的至少一種：

優選地，所述堿源IV選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀中的至少一種；

優選地，所述酸源選自濃鹽酸；

所述使用酸源調節混合物的pH至2～3在10～50℃下進行；

優選地，式(I)所示的化合物的酸式鹽的制備方法至少包括：

將含有式(I)所示的化合物和溶劑A的物料，-20～80℃反應0.5～10小時，即可得到所述式(I)所示的化合物的酸式鹽；

優選地，所述溶劑A選自醚類化合物、醇類化合物、酯類化合物、腈類化合物、酮類化合物、鹵代烷烴、烷烴、芳烴中的至少一種；

優選地，所述CYP2E1抑制劑作為活性物質，用于治療肝損傷、脂肪肝、肝炎和肝纖維化的藥物；

優選地，所述CYP2E1抑制劑用于預防和治療肝臟疾病的試劑盒；

優選地，所述CYP2E1抑制劑在治療或預防炎癥相關性腫瘤的藥物的活性成分中的應用；

所述炎癥相關性腫瘤包括肝癌、膠質瘤、卵巢癌、膀胱癌和膽囊癌中的至少一種；

優選地，所述CYP2E1抑制劑在治療或預防炎癥相關性疾病的藥物的活性成分中的應用；所述炎癥相關性疾病包括肝損傷、脂肪肝、肝炎、肝纖維化、風濕性和類風濕性關節炎、膿毒癥、阿爾茲海默癥、缺血性腦卒中、帕金森綜合癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病中的至少一種。