[發明專利]一種可注射生物粘合劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010906052.0
• 申請日: 2020-09-01
• 公開（公告）號: CN112143410B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發明（設計）人: 施冬健;杜德焰;石暢;章朱迎;倪忠斌;陳明清
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C09J105/08
• 分類號: C09J105/08;C09J105/02;A61L24/08;A61L24/00;C08J3/24;C08J3/075;C08L5/08;C08L5/02
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發明公開了一種可注射生物粘合劑及其制備方法和應用，屬于高分子材料和生物材料技術領域。本發明選用生物相容性良好的糖類大分子—葡聚糖和殼寡糖為基體，與多巴胺和氧化交聯劑混合分散在水溶液中，發生快速凝膠化，即得多交聯的生物粘合劑。本發明所得的生物粘合劑材料不僅具有可注射性便于實際應用操作、可應用于皮膚組織、可根據所需粘合的大小注射所需量等優點，且其有較高的力學強度，無細胞毒性以及優異的組織粘合性能，可應用于臨床手術中動物體表皮、體內組織器官、玻璃、金屬及其氧化物、密封膠、塑料等多種材料的粘合，在臨床醫學的組織粘合與修復、止血、包裝、密封等領域具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明具體涉及一種可注射生物粘合劑及其制備方法和應用，屬于高分子材料和生物材料技術領域。

背景技術

由交通事故、疾病、戰爭、外科手術等引起的組織創傷都需要進行修復治療，實際治療中患者傷口形狀和受傷程度不同，組織修復處所需水凝膠粘合劑的形狀各異。然而，外植入型水凝膠粘合劑受治療區域形狀限制，其與形狀不規整的損傷組織部位不能很好地匹配，這在很大程度上影響了修復效率。因此，保證粘合劑材料不受治療區域形狀限制，仍具有良好的組織修復效果至關重要?？勺⑸湫退z是一種原位凝膠化的支架材料，其物理狀態可以由溶液轉化成凝膠狀態，其在混合、反應之前為流動狀，具有可注射性，經混合后可快速原位凝膠化充盈病腔，并粘附在其表面?？勺⑸湫退z具有操作方便、風險小、不受治療區域形狀限制、避免手術植入等優點，不僅可以加快粘合劑材料的固化時間提高其粘合速度，還能夠為細胞的增殖與分化提供更接近于天然細胞外基質的生理環境。相比于傳統的外植入型水凝膠材料，可注射型水凝膠材料具有更多的優勢，是組織修復的一個重要組成部分與發展方向，在組織工程及臨床應用中備受關注。

近年來，生物多糖因其來源廣泛、性能優異等諸多特點而引起了廣泛的關注。殼寡糖和葡聚糖作為一種具有濕潤、柔軟性質的三維網絡高分子材料與天然組織有很多相似的地方，且均具有無毒、無刺激、生物相容性好等優異性能，因而成為一種最有發展潛力的高分子材料，可以作為一種較為合適的組織修復用材料。

海洋生物貽貝分泌的粘附蛋白被發現具有超強的粘附性能，可在短時間內即可形成強大的粘附力，研究發現其主要是依賴于3,4-二羥基苯丙氨酸(DOPA)，許多研究結果表明DOPA中含有的兒茶酚基是貽貝具有驚人粘附性能的關鍵因素，其中的兒茶酚基是一種強極性基團，可與蛋白質、多糖等聚合物之間發生相互作用，以提高其與組織間的界面粘合性能，并且長時間穩定地處于人體環境。多巴胺(DA)是DOPA的一種非常重要的衍生物，它與DOPA具有同樣優異的粘附性能。多巴胺中含有兒茶酚基、氨基等活性基團，這些活性基團可以多種材料形成物理或化學相互作用，從而使多巴胺可以牢固粘附在各種材料表面，多巴胺具有優異的粘附性和生物相容性可促進細胞的黏附和增殖能力，并且長時間保持相對穩定地處于溫和的人體環境，因此利用多巴胺進行改性制備仿生型組織粘合劑是當前醫用粘合劑研究中一個重要方向。盡管目前已有較多的研究仿生生物粘合劑，但如何根據傷口大小、位置等不同需要，使其快速固化、黏附，同時使其具有較高的粘附性能仍是大家重點克服的難點。

發明內容

為了解決上述問題，本發明利用利用席夫堿作用形成快速響應可注射性水凝膠粘合劑ODE-CS，結合利用貽貝粘附蛋白的衍生物-多巴胺可對ODE-CS改性得到ODE-DA-CS，并通過氧化交聯劑高碘酸鈉和/或三氯化鐵可對ODE-DA-CS二次交聯形成快速固化的可注射性雙交聯生物粘合劑ODE-DA-CS-IO₄^-和ODE-DA-CS-Fe³⁺。

本發明通過改變組分結構、比例、加入交聯劑等方法制備多種單交聯、雙交聯的生物粘合劑材料，并使其具有可注射性、良好的組織粘合性能、力學強度并且無細胞毒性。

本發明的第一個目的是提供一種制備可注射生物粘合劑的方法，所述方法包括如下過程：

將氧化葡聚糖、殼寡糖、多巴胺和氧化交聯劑分散在水溶液中，混勻后發生凝膠化，即得生物粘合劑。