[發(fā)明專利]L-丙氨酸在制備預(yù)防和治療結(jié)核藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010905557.5
• 申請日: 2020-09-01
• 公開（公告）號: CN111803481A
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戈寶學(xué);王琳;彭程
• 申請（專利權(quán)）人: 上海市肺科醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61P31/06;A61P11/00
• 代理公司: 上海申新律師事務(wù)所 31272
• 代理人: 郎祺

本發(fā)明公開了L?丙氨酸在制備預(yù)防和治療結(jié)核藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過C57BL/6小鼠和SCID小鼠感染模型、巨噬細(xì)胞體外感染模型、外源添加代謝物等方式，證明L?丙氨酸通過天然免疫細(xì)胞保護(hù)宿主抵抗結(jié)核菌感染、L?丙氨酸促進(jìn)巨噬細(xì)胞抗菌肽產(chǎn)生并限制結(jié)核菌胞內(nèi)存活，L?丙氨酸有望輔助目前的抗結(jié)核藥物，可以縮短療程，提高療效，為臨床治療提供參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及結(jié)核病防治領(lǐng)域，具體涉及L-丙氨酸在制備預(yù)防和治療結(jié)核藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium Tuberculosis,MTB)感染引起的結(jié)核病是全球十大死因之一，也是導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的傳染性疾病。而我國同樣形式嚴(yán)峻，是全球結(jié)核病第二高負(fù)擔(dān)國家。結(jié)核病的推薦治療方案是多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用6-9個月，這導(dǎo)致患者服藥依從性差，進(jìn)一步助長耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)發(fā)生發(fā)展。目前MDR-TB已經(jīng)對全球公共衛(wèi)生造成威脅，MDR-TB患者用常規(guī)方案治療后治愈率低于50％，甚至有一部分病人會加重。宿主靶向治療(Host-directed therapy,HDT)作用原理不同于以往抗結(jié)核藥物直接殺死結(jié)核菌，而是調(diào)節(jié)宿主的免疫功能，對抗結(jié)核菌感染。多個臨床研究表明HDT藥物輔助治療可以有效縮短患者用藥時間，尤其對于MDR-TB患者有明顯療效。由于HDT藥物都是靶向宿主經(jīng)典抗結(jié)核免疫通路，所以幾乎不會出現(xiàn)耐HDT的結(jié)核菌。雖然HDT藥物輔助治療具備諸多優(yōu)點，尤其給耐藥結(jié)核患者帶來更多選擇，但是HDT在結(jié)核病領(lǐng)域還是一種新興的治療方案，目前已經(jīng)被證實作用機制明確且在結(jié)核病中有宿主保護(hù)作用的HDT藥物還非常有限。因此找到可以直接靶向宿主抗結(jié)核免疫通路的HDT藥物迫在眉睫，且具有很高的臨床意義。

宿主對結(jié)核菌的免疫反應(yīng)起始于肺泡巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞將結(jié)核菌吞噬，然后通過自噬體成熟、抗菌肽的產(chǎn)生和活性氧/活性氮的產(chǎn)生(ROS/RNS)直接清除胞內(nèi)結(jié)核菌。抗菌肽(AMPs)一般是由12-50個氨基酸組成的帶正電荷的肽段，AMPs具有雙親性，既有輸水區(qū)域又具備親水區(qū)域，這樣有助于AMPs與細(xì)菌外壁結(jié)合。在哺乳動物中主要有2大抗菌肽家族：Cathelicidins和Defensins?？咕目梢酝ㄟ^多種機制直接限制結(jié)核菌的生長，比如抗菌肽LL-37可以干擾結(jié)核菌的菌膜功能，打亂菌壁結(jié)構(gòu)從而殺死結(jié)核菌。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有活性的維生素D31,25-dihydroxyvitamin D3可以與維生素D受體結(jié)合，啟動抗菌肽的表達(dá)。臨床實驗表明一種組氨酸去乙?；敢种苿?苯丁酸鈉(PBA)加維生素D有望治愈結(jié)核患者，尤其是耐藥結(jié)核患者。

近年來代謝小分子物質(zhì)對疾病，尤其是對腫瘤和腸道菌群的影響一直是全球科學(xué)家的研究熱點，越來越多的數(shù)據(jù)表明絕大多數(shù)疾病的發(fā)生發(fā)展都伴隨著局部或整體的代謝異常。近期，連續(xù)幾篇國際高影響力的文章都報道到了胰腺癌、致病型腸菌、腸癌等疾病中對宿主具有保護(hù)治療效果的小分子代謝物，并且可以通過干預(yù)相關(guān)代謝通路或人工添加代謝產(chǎn)物直接影響疾病的轉(zhuǎn)歸。但是在結(jié)核分枝桿菌感染引起的結(jié)核病中，小分子代謝物質(zhì)一直被用于疾病診斷方向的研究，其對結(jié)核病疾病轉(zhuǎn)歸的影響還知之甚少。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的問題，提供L-丙氨酸在制備預(yù)防和治療結(jié)核藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了L-丙氨酸在制備預(yù)防和治療結(jié)核藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，所述藥物還包括藥劑學(xué)上可接受的輔料。

進(jìn)一步地，所述藥物通過天然免疫細(xì)胞保護(hù)宿主抵抗結(jié)核菌感染。

進(jìn)一步地，所述藥物促進(jìn)巨噬細(xì)胞抗菌肽產(chǎn)生并限制結(jié)核菌胞內(nèi)存活。

進(jìn)一步地，所述藥物可以提高巨噬細(xì)胞對多重耐藥結(jié)核菌的清除能力。

進(jìn)一步地，所述藥物可輔助抗結(jié)核藥物。

本發(fā)明利用C57BL/6小鼠和SCID小鼠感染模型，分析L-丙氨酸對結(jié)核病的影響。