[發(fā)明專利]一種瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)以及瑞舒伐他汀鈣質(zhì)量控制方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010904924.X
• 申請(qǐng)日: 2019-04-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111943891B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王學(xué)進(jìn);徐旭炳;張沖;陳豪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江永太藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/42
• 分類號(hào): C07D239/42;C07D405/14
• 代理公司: 北京精金石知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 尉月麗

本發(fā)明提供了一種瑞舒伐他汀鈣未知雜質(zhì)以及其制備方法。本發(fā)明還提供了控制瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的含量的方法，通過(guò)控制R1化合物中式(RC)化合物的含量來(lái)控制前述雜質(zhì)的含量。本發(fā)明還提供了通過(guò)控制瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)的含量來(lái)控制瑞舒伐他汀鈣質(zhì)量的方法。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2019年04月03日、發(fā)明名稱為“一種瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)以及瑞舒伐他汀鈣質(zhì)量控制方法”的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)第201910267433.6號(hào)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一種瑞舒伐他汀鈣未知雜質(zhì)式RC-Ca化合物以及其制備方法。

背景技術(shù)

瑞舒伐他汀(rosuvastatin)由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)，于2002年11月首先在荷蘭批準(zhǔn)上市，2003年8月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，于2006年在中國(guó)獲得批準(zhǔn)并上市，目前已在眾多國(guó)家上市，是廣泛使用的他汀類藥物之一。

雜質(zhì)是影響藥品質(zhì)量的一個(gè)重要因素，在藥品質(zhì)量研究過(guò)程中，必須確認(rèn)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和控制雜質(zhì)的含量。在藥品申報(bào)注冊(cè)中，根據(jù)FDA及CFDA的要求必須對(duì)成品中的雜質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格的控制，對(duì)出現(xiàn)在最終產(chǎn)品的雜質(zhì)必須進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析及質(zhì)量控制，其來(lái)源和去除需要在注冊(cè)文件中進(jìn)行描述。

一般藥物中的雜質(zhì)多數(shù)具有潛在生物活性，有的與藥品相互作用，能影響藥物安全性及效能，甚至產(chǎn)生毒性作用。如β-內(nèi)酰胺類抗生素終產(chǎn)品中殘留微量的蛋白質(zhì)多肽類雜質(zhì)及其與β-內(nèi)酰胺環(huán)作用生產(chǎn)的青霉素噻唑蛋白具有免疫性。1989年美國(guó)引起的流行性嗜酸性細(xì)胞增多引起的肌肉綜合征(EMS)也是因?yàn)樽?色氨酸生產(chǎn)過(guò)程中的雜質(zhì)引起的。又如2007年羅氏制藥的甲磺酸奈非那非(維拉賽特錠)事件，原料藥中的雜質(zhì)甲磺酸乙酯超標(biāo)導(dǎo)致6名患者的DNA序列異常。因此藥品中雜質(zhì)控制對(duì)藥品的安全有著重要意義，在未來(lái)的新藥研發(fā)過(guò)程中必將加強(qiáng)對(duì)雜質(zhì)的控制和研究。

通過(guò)原研專利WO00/149014提供的合成路線制備瑞舒伐他汀鈣，一般會(huì)存在雜質(zhì)。對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定是藥品注冊(cè)的基本要求，由于含量比較小的雜質(zhì)，通過(guò)富集純化得到該雜質(zhì)的難度比較大。

目前瑞舒伐他汀鈣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要有USP草案、EP標(biāo)準(zhǔn)、CP標(biāo)準(zhǔn)、印度藥典及進(jìn)口制劑標(biāo)準(zhǔn)；在這些標(biāo)準(zhǔn)中主要對(duì)下列雜質(zhì)進(jìn)行控制。

發(fā)明內(nèi)容

如前所述，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定是藥品注冊(cè)的基本要求，為了進(jìn)一步提高藥品瑞舒伐他汀鈣的質(zhì)量，控制藥品瑞舒伐他汀鈣的雜質(zhì)含量，本發(fā)明的目的之一是提供一種如下式(RC-Ca)結(jié)構(gòu)的化合物，

所述式(RC-Ca)化合物可作為瑞舒伐他汀鈣成品檢測(cè)分析中的標(biāo)準(zhǔn)品，有利于加強(qiáng)對(duì)藥品的安全控制。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式(RC-Ca)化合物為瑞舒伐他汀鈣生產(chǎn)中目前尚未被發(fā)現(xiàn)的一種未知雜質(zhì)，其是在R1化合物和D7化合物反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的。由于其結(jié)構(gòu)和R1化合物結(jié)構(gòu)比較相似、在后續(xù)反應(yīng)過(guò)成中會(huì)參加反應(yīng)，最終傳遞到成品中影響產(chǎn)品的質(zhì)量，因此，提供一種瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)RC-Ca的制備方法對(duì)于雜質(zhì)的控制具有重要意義。

在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供式(RC-Ca)化合物的制備方法，所述方法包括以下步驟：

(1)式(RC)化合物與酸反應(yīng)得到式(RC-1)化合物；

(2)式(RC-1)化合物與堿反應(yīng)得到式(RC-2)化合物；

(3)式(RC-2)化合物與鈣鹽反應(yīng)得到式(RC-Ca)化合物；

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，式(RC-Ca)化合物的制備中，所述酸選自鹽酸、硫酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸，優(yōu)選鹽酸。