[發(fā)明專利]包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸配合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010903340.0
• 申請(qǐng)日: 2020-09-01
• 公開（公告）號(hào): CN111821470B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周文虎;郭麗娜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/69
• 分類號(hào): A61K47/69;A61K47/54;A61K47/61;A61K31/519;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 長沙軒榮專利代理有限公司 43235
• 代理人: 黃藝平

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種包載甲氨蝶呤的鐵?鞣酸配合物及其制備方法與應(yīng)用。所述配合物中甲氨蝶呤與鞣酸通過共價(jià)偶聯(lián)形成藥物?有機(jī)配體鍵合物，所述藥物?有機(jī)配體鍵合物與Fe³⁺配位形成包載甲氨蝶呤的鐵?鞣酸配合物，再通過靜電作用將靶向配體與配合物結(jié)合形成靶向配合物，該配合物無需外加其他載體材料和有機(jī)溶劑等，制備過程簡單可控、綠色安全，且在被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向的雙重介導(dǎo)下將藥物高效遞送至炎性關(guān)節(jié)部位，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸配合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種關(guān)節(jié)組織慢性炎癥性病變的自身免疫性疾病，主要侵犯全身四肢小關(guān)節(jié)，發(fā)病率達(dá)1％。其主要病理特征表現(xiàn)為血管翳與滑膜炎的形成，血管翳具有侵襲性，滑膜炎導(dǎo)致滑膜組織侵蝕性增生與炎癥細(xì)胞與因子浸潤，進(jìn)而侵蝕周圍軟骨導(dǎo)致進(jìn)展性軟骨損傷，最終致使骨損傷、關(guān)節(jié)功能喪失并引發(fā)一系列并發(fā)癥。藥物治療是目前臨床治療RA的首選方式。

甲氨蝶呤(MTX)具有免疫抑制及抗炎作用，是治療RA的一線用藥，其緩解風(fēng)濕病進(jìn)程療效顯著且價(jià)格低廉。目前臨床上常采用口服或腸道外(肌肉注射、皮下注射)給藥，但MTX的血漿半衰期短，需高劑量頻繁給藥，現(xiàn)有制劑因無法靶向炎癥部位而產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。

RA病變滑膜組織快速增生需消耗大量養(yǎng)分，導(dǎo)致大量血管新生；在炎性環(huán)境的刺激下血管內(nèi)皮相互牽拉，在內(nèi)皮細(xì)胞間產(chǎn)生較寬縫隙，具有類似于腫瘤高通透性與滯留效應(yīng)(EPR)效應(yīng)的“ELVIS”效應(yīng)，有助于納米藥物在關(guān)節(jié)部位的滯留。此外，在RA的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用的活化巨噬細(xì)胞，其表面高表達(dá)多種特異性受體，如葉酸受體、CD44受體和清道夫受體等，有助于藥物的靶向遞送。

以往研究較多的MTX納米遞藥系統(tǒng)包括聚合物膠束、納米脂質(zhì)體等，普遍存在制備復(fù)雜、載體材料消耗量大、載藥量低等缺點(diǎn)；此外制備時(shí)常使用大量有機(jī)溶劑，易導(dǎo)致安全性問題。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的MTX納米遞藥系統(tǒng)制備復(fù)雜、載體材料消耗量大、載藥量低等缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸配合物，所述配合物中甲氨蝶呤與鞣酸通過共價(jià)偶聯(lián)形成藥物-有機(jī)配體鍵合物，所述藥物-有機(jī)配體鍵合物與Fe³⁺配位形成包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸配合物。

更進(jìn)一步地，所述配合物還包括靶向配體，所述靶向配體與所述包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸配合物通過靜電作用結(jié)合形成包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸靶向配合物。

更進(jìn)一步地，所述靶向配體包括透明質(zhì)酸、葉酸、唾液酸。

本發(fā)明還提供了一種包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸配合物的制備方法，所述制備方法具體包括以下步驟：

S1：甲氨蝶呤與鞣酸發(fā)生酯化反應(yīng)并純化獲得甲氨蝶呤-鞣酸鍵合物；

S2：將所述甲氨蝶呤-鞣酸鍵合物配制成溶液，并加入三價(jià)鐵化合物攪拌反應(yīng)獲得包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸配合物。

更進(jìn)一步地，所述制備方法還包括：

將靶向配體配置成溶液，滴入至所述包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸配合物中，攪拌反應(yīng)獲得包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸靶向配合物。

更進(jìn)一步地，所述酯化反應(yīng)過程中加入催化劑，所述催化劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，所述甲氨蝶呤、鞣酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1:2:2-1:20:20。

更進(jìn)一步，所述甲氨蝶呤-鞣酸鍵合物與三價(jià)鐵化合物的摩爾比為2:1-1:20。

本發(fā)明還提供了一種上述包載甲氨蝶呤的鐵-鞣酸配合物在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。