[發明專利]3-氨基-5-溴喹啉的合成方法

有效

• 申請號: 202010903259.2
• 申請日: 2020-09-01
• 公開（公告）號: CN112375037B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 趙麗芳;徐衛良;徐煒政
• 申請（專利權）人: 蘇州康潤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D215/38
• 分類號: C07D215/38
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 尹紅紅

本發明公開了一種3?氨基?5?溴喹啉的合成方法，該方法以5?溴喹啉為原料，經過與TBHP和碘進行非金屬催化氧化反應得到5?溴?3?碘喹啉，再與NH₂Boc進行鈀催化偶聯和水解得到3?氨基?5?溴喹啉。本發明的合成路線簡單，工藝選擇合理，原料成本低，原料簡單易得，操作和后處理方便，總收率高，不使用劇毒試劑，易于放大，可進行大規模生產的合成方法。

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種3-氨基-5-溴喹啉的合成方法。

背景技術

3-氨基-5-溴喹啉是一種重要的藥物化學中間體，由于喹啉的獨特結構，常被用于修飾基團引入各類候選藥物中，用于改善原有化合物的生物活性。2019年Johan LINDSTR?M等人發明了一種氨基吡啶類衍生物作為磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶抑制劑（PI5PK4抑制劑），用于治療癌癥、神經退行性疾病、炎癥性疾病和代謝疾病。其中3-氨基-5-溴喹啉與氨基吡啶對接引入該系列化合物，研究發現3-氨基-5-溴喹啉的引入增強了原有化合物的療效。目前還沒有已知的治療藥物可有效抑制肝癌的發生，因此，用PI5P4K有望成為治療癌癥和其他疾病的潛在靶點，而3-氨基-5-溴喹啉的修飾有望增加其藥物活性（WO2019126731A）。此外，Wang Yuanxiang等人發明一系列3,5-二取代喹啉可以作為c-Met抑制劑用于膀胱、乳腺、前列腺等惡性腫瘤的治療。以3-氨基-5-溴喹啉作為該類c-Met抑制劑的結構骨架對c-Met表現出更好的抑制作用（Journal of medicinal chemistry,2011, 54, 2127–2142）。因為3-氨基-5-溴喹啉的廣泛應用，因此從3-氨基-5-溴喹啉出發改善原有化合物的性質，從而獲得一些活性好的藥物候選分子的研發工作正在有序展開，因此開發一條3-氨基-5-溴喹啉的簡單高效的合成方法，顯得尤為重要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種3-氨基-5-溴喹啉的合成方法，為3，5-二取代喹啉的合成路線提供了全新的合成思路，同時填補了市場上3-氨基-5-溴喹啉的合成空白。該合成方法使用了便宜的可商業化原料，經過簡單的反應步驟，以較高的收率獲得了目標化合物。

為了實現上述目的，本發明提供以下技術方案：

3-氨基-5-溴喹啉的合成方法，包括以下步驟：

（1）5-溴-3-碘喹啉的合成

以5-溴喹啉為原料，經過與TBHP（過氧化氫叔丁醇）和碘進行非金屬催化氧化反應得到5-溴-3-碘喹啉；

（2）叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯的合成

5-溴-3-碘喹啉與NH₂Boc進行鈀催化偶聯合成叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯；

（3）3-氨基-5-溴喹啉的合成

將叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯進行水解反應得到3-氨基-5-溴喹啉。

進一步的，所述步驟（1）的具體合成步驟如下：

向反應瓶中加入5-溴喹啉、碘、TBHP和乙腈進行升溫回流，然后用飽和碳酸鈉水溶液調節pH至堿性，用乙酸乙酯萃取水相，分離有機相，有機相用亞硫酸鈉溶液洗滌兩次，KI試紙檢測無色；然后旋干有機相，拌樣過柱，使用流動相洗滌后，濾液旋干，重結晶后烘干，得到5-溴-3-碘喹啉。

進一步的，所述步驟（1）中回流時間為24-36h。

進一步的，所述步驟（1）中使用的流動相為3:1的石油醚和乙酸乙酯。

進一步的，所述步驟（2）的具體合成步驟如下：