[發明專利]異鼠李素作為抗腎臟纖維化藥物的應用

在審

• 申請號: 202010901545.5
• 申請日: 2020-09-01
• 公開（公告）號: CN111870596A
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: 張珍;唐志書;宋忠興;李藝文
• 申請（專利權）人: 陜西中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P13/12
• 代理公司: 西安佩騰特知識產權代理事務所(普通合伙) 61226
• 代理人: 姚敏杰

本發明屬于醫藥領域，涉及一種異鼠李素作為抗腎臟纖維化藥物的應用，尤其是異鼠李素在抑制上皮細胞?間充質轉化EMT形成時作為抗腎臟纖維化藥物的應用，本發明提供一種以細胞間隙連接蛋白Cx43為治療腎臟纖維化新靶點以及效果顯著的異鼠李素作為抗腎臟纖維化藥物的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種異鼠李素作為抗腎臟纖維化藥物的應用。

背景技術

慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)已經成為世界性的公共健康問題。據王海燕等人發表在柳葉刀上的調查數據顯示，截止2012年我國成年人CKD患病率高達10.8％，CKD病患人數高達1.2億。腎臟纖維化是CKD的主要病理特征，目前用于臨床治療腎臟纖維化只有血管緊張素酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑等，治療藥物非常有限，且不能有效阻止腎纖維化發生發展，還會出現一系列的不良反應，如ACEI所致咳嗽和嚴重的高血鉀癥等，已成為CKD臨床治療的瓶頸。尋找有效阻止腎臟纖維化的藥物是攻克這一難題的關鍵。中藥具有高效低毒的特點，從傳統中藥中尋找有效減緩腎臟纖維化進程的活性成分已成為抗腎臟纖維化藥物研發的熱點方向之一。

腎臟纖維化是所有CKD病變發展至終末期腎臟疾病(End Stage Renal Disease，ESRD)的最后共同通路，是CKD的主要病理基礎。目前，腎臟纖維化的形成主要通過TGF-β1/Smads信號通路。通常情況下，腎臟在各種誘因(感染、損傷、化學物質和輻射等)下引起ROS(Reactive Oxygen Species)的過度生成，過多的ROS誘導各種細胞因子的分泌和釋放，其中主要包括促纖維化因子轉化生長因子TGF-β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)，TGF-β1進一步激活TGF-β1/Smads信號通路。當TGF-β1/Smads信號通路激活后，Smad2/3與Smad4形成三聚體進入細胞核，結合相應的轉錄因子，介導上皮細胞-間充質轉化(Epithelial–Mesenchymal Transition，EMT)的形成，EMT是腎臟纖維化發生和發展中的重要過程，它的形成表現為上皮標志物E-鈣粘著蛋白(E-cadherin)表達下降，上皮細胞向肌成纖維細胞轉化的中間產物波形纖維蛋白(Vimentin)表達增加，肌成纖維細胞標志α-平滑肌肌動蛋白(α-Smooth Muscle Actin，α-SMA)表達增加，使系膜細胞、腎小管上皮細胞和腎小球上皮細胞等轉化成肌成纖維細胞，肌成纖維細胞呈現持續活化增殖狀態，由此纖維粘連蛋白(Fibronectin)、I型膠原蛋白(Collagen I)和III型膠原蛋白(Collagen III)等纖維蛋白表達增加并進入腎間質，導致細胞外基質(Extra Cellular Matrix，ECM)進行性積聚，而ECM的降解減少，從而導致的腎小球硬化、腎小管間質纖維化，最終腎功能喪失。

如圖1所示，細胞間隙連接(Gap junction，GJ)或稱縫隙連接，是細胞連接的一種，廣泛地存在于各種動物組織中。在間隙連接之間的“交談”也稱為間隙連接的細胞間通訊(GJIC)，這種通訊允許細胞間小分子、離子和電信號的交流，從而影響細胞的代謝、繁殖、遷移和生存，在維持組織完整性中起重要的作用。細胞間隙連接是由細胞間隙連接蛋白(Connexin，Cx)六聚體形成的跨膜通道結構，6個相同或相似的跨膜Cx蛋白環繞形成筒狀結構，稱連接子(Connexon)，2個連接子在相鄰細胞的細胞膜上分別從膜中伸出并對接，組裝成親水性細胞間隙連接通道(Hemichannel)。Cx43蛋白是主要的Cx組成蛋白，分布于多種細胞中。