[發明專利]一種7-甲基酮衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 202010892187.6
• 申請日: 2020-08-31
• 公開（公告）號: CN111995606A
• 公開（公告）日: 2020-11-27
• 發明（設計）人: 劉斌;葛小東;陳穎
• 申請（專利權）人: 廈門一三九生物科技有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61P31/14
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 修斯文;蔡學俊

本發明公開了一種7?甲基酮衍生物的制備方法，其是以低濃度氫氧化鈉為催化劑，硼砂作為反應保護劑，氯甲基酮為先導化合物，通過與木犀草素或槲皮素進行親核取代反應，及反應后用鹽酸脫保護，得到產物7?甲基酮木犀草素及7?甲基酮槲皮素。而國內外尚未有以氯甲基酮為先導化合物制備7?甲基酮木犀草素、7?甲基酮槲皮素的研究。本發明工藝簡單、成本低廉，有利于實現7?甲基酮木犀草素和7?甲基酮槲皮素的工業化大規模生產。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種7-甲基酮衍生物（7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素）的制備方法。

背景技術

食用菌是一種健康食材，它們因富含維生素、礦物質、蛋白質、多糖類化合物和黃酮類化合物等營養物質而具有較高的食用和應用價值，且其脂肪含量低、熱量低。灰樹花（ Grifola?frondosa），又名貝葉多孔菌，是一種來源廣泛的食用菌，其成熟子實體肉質深灰褐色，后顏色逐漸變淺灰色。從灰樹花中可分離純化出黃酮類化合物、多糖類化合物、有機酸、生物堿、香豆素、甾體和三萜等多種化學活性成分，這些活性成分具有降血脂、降血糖、潤肺保肝、抗癌等作用。

木犀草素（）化學名為3',4',5,7-四羥基黃酮，槲皮素（）化學名為3,3',4',5,7-五羥基黃酮，兩者都是從灰樹花子實體中分離出的黃酮類化合物，具有抗病毒、抗炎、降血脂、抗氧化、抗癌等生物活性。而不同的生物活性是由不同的活性基團所賦予，如：木犀草素和槲皮素結構式中C5位、C7位、C3’位、C4’位的酚羥基具有很強的抗病毒活性，這是由于羥基對體內的自由基具有清除作用，從而產生抗病毒作用。更重要的是，木犀草素和槲皮素上C3’位羥基對SARS-CoV?Mpro起到關鍵的抑制作用，表明C3’位羥基抗病毒活性最強；C環的α,β-不飽和羰基結構使木犀草素和槲皮素具有抗炎和抗癌活性，通過對抗炎抗癌天然化合物構效關系研究總結，發現天然化合物若具有抗炎抗癌活性，其必須具有α,β-不飽和環酮基團。

氯甲基酮是有機化學中一類重要的羰基化合物，它是一種反應活性較高的醫藥中間體，在有機合成領域，氯甲基酮常用于咪唑及噻唑等雜環化合物的制備，同時是Favorskii重排反應及Reformatsky反應等的常用底物；在藥物化學領域，氯甲基酮常被用作多種基因和蛋白酶抑制劑，但氯甲基酮易被胃和腸蛋白酶剪切，不能作為藥物使用，因此，以氯甲基酮為先導化合物，對其進行拼接修飾，提高其生物活性已成為研究熱點。

本發明以氯甲基酮為先導化合物，將其與木犀草素或槲皮素進行親核取代反應，即可制得7-甲基酮木犀草素或7-甲基酮槲皮素。所得7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素具有抗病毒、抗炎、抗癌等生物活性，屬于具有科技含量和較高附加值的高端產品。

發明內容

本發明的目的在于提供一種7-甲基酮衍生物（7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素）的制備方法，其工藝簡單、成本低廉，有利于實現7-甲基酮木犀草素和7-甲基酮槲皮素的工業化大規模生產。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種7-甲基酮衍生物的制備方法，其是以氯甲基酮為先導化合物，通過與木犀草素或槲皮素進行親核取代反應，制得7-甲基酮木犀草素或7-甲基酮槲皮素。其反應流程式如下：

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其制備方法具體操作是在三口燒瓶中加入木犀草素或槲皮素、硼砂及去離子水，攪拌混合，然后用濃度為1-1.4mol/L的氫氧化鈉溶液調pH至8-10，再加入氯甲基酮，50-90℃條件下反應3-7小時，反應結束后水洗出粗產物，并在洗出液中滴加濃度為0.5-2mol/L的鹽酸溶液至沉淀不再產生后，再次水洗除雜，真空干燥即得。

當以木犀草素為原料時，所用木犀草素與硼砂的摩爾比為3:1-7:1，木犀草素與氯甲基酮的摩爾比為1:1-1:5；