[發明專利]磷酸二酯酶PED2活性抑制劑在制備治療PED2障礙疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010888529.7
• 申請日: 2020-08-28
• 公開（公告）號: CN111973591A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 陳舟;孔韌;陳瑤;許磊;樸蓮花;常珊
• 申請（專利權）人: 江蘇理工學院
• 主分類號: A61K31/416
• 分類號: A61K31/416;A61P25/00;A61P25/18
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 王巍巍

本發明涉及磷酸二酯酶PED2活性抑制劑在制備治療PED2障礙疾病藥物中的應用，所述抑制劑為為如下結構的式Ⅰ化合物或者其藥學上可接受的鹽，化學名為：[3?(4?氯苯基)?4H?茚并[1,2?c]吡唑?1?基]?乙酸，本發明的磷酸二酯酶PED2活性抑制劑在體外可有效抑制磷酸二酯酶活性，IC₅₀值為3.550±0.8795μmol/L，對磷酸二酯酶PDE2具有良好的抑制效果，具有潛在的治療PED2障礙疾病的作用，可望作為活性成為用于制備治療PDE2障礙疾病的藥物，尤其可望用于制備治療精神病或神經病的藥物，具有藥用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種磷酸二酯酶PED2活性抑制劑在制備治療PED2障礙疾病藥物中的應用。

背景技術

1958年，Rall和Sutherland等人首次發現環磷酸腺苷(Cyclic adenosine 3’,5’monophosphate，cAMP)；1963年Ashman等人發現了環磷酸鳥苷(cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate，cGMP)。自此，關于環磷酸腺苷和環磷酸鳥苷的研究得到了越來越多人的關注。

環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)在細胞內通過控制離子通道的方式來調節基因表達，是細胞內重要的第二信使，并與眾多生理功能的實現有關，例如學習記憶、細胞周期調控、細胞分化、增殖、炎癥過程、平滑肌收縮放松、視覺信號轉導和代謝功能，如類固醇合成、胰島素分泌、糖原合成和脂肪生成等。

細胞內cAMP和cGMP的水平由相應的環化酶和磷酸二酯酶(Phosphodiesterases,PDEs)控制，使其濃度維持在對信號響應的最佳范圍內。腺苷酸環化酶和鳥苷酸環化酶分別催化體內的ATP和GTP轉化為cAMP和cGMP，提高第二信使的濃度；而PDEs是體內唯一可以將cAMP和cGMP水解為非活性物質5-AMP和5-GMP的酶家族，可降低第二信使的胞內濃度。因而PDE可以作為多種疾病藥物作用的靶點，通過阻斷PDE對cAMP/cGMP的水解過程，維持第二信使的胞內濃度，逆轉疾病過程中其濃度的下降，從而達到疾病治療的效果。

環狀核苷磷酸二酯酶包含至少11種結構相關但功能不同的基因家族(PDE1-PDE11)。高水平的PDE將導致視覺退化，充血性心衰，憂郁，哮喘，勃起障礙和炎癥。選擇性的PDE抑制劑在抑制血小板的凝聚，治療憂郁癥，帕金森疾病以及學習障礙等方面發揮很重要的作用。每一種家族又有不同的異構體和剪接變種共有21個基因產物，編碼這11種PDE蛋白家族。如PDE1中有PDE1A，PDE1B，PDE1C等。

PDE2(Phosphodiesterase2)作為PDEs同工酶家族中的一員，只有一種亞型(PDE2A)，且為同源二聚體結構，具有同時水解cAMP和cGMP的雙重作用。PDE2主要分布于人體的中樞神經系統中，在大腦皮質層及海馬區中表達較多，研究表明，PDE2可參與中樞神經系統疾病的調節，并且相應的PDE2抑制劑具有治療抑郁、焦慮和學習記憶障礙的相關中樞神經系統疾病。PDE2抑制劑可以通過抑制PDE2蛋白活性，進而升高cAMP和cGMP水平，進而改善輕度認知損傷及與年齡相關的記憶力障礙疾病，同時也能夠抑制血栓形成，可以用來治療癌癥、癡呆、血液病癥。已有的PDE2抑制劑主要有EHNA、BAY60-7750、和雙嘧達莫等，但是還沒有藥物上市。因此希望能開發新的PDE2活性抑制劑，為后期藥物開發提供幫助。

發明內容

為了治療PED2障礙疾病的技術問題，而提供磷酸二酯酶PED2活性抑制劑在制備治療PED2障礙疾病藥物中的應用。本發明的磷酸二酯酶PED2活性抑制劑在體外可有效抑制磷酸二酯酶活性，具有潛在的治療PED2障礙疾病的作用，可望作為活性成為用于制備治療PDE2障礙疾病的藥物，尤其可望用于制備治療精神病或神經病的藥物，具有藥用前景。

為了達到以上目的，本發明通過以下技術方案實現：