[發明專利]OGA抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010885117.8
• 申請日: 2020-08-28
• 公開（公告）號: CN111956656B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 吳琛;劉秀華;陳華;閆珍珍;楊肖云;崔亞琦;謝蓉
• 申請（專利權）人: 河北大學
• 主分類號: A61K31/7056
• 分類號: A61K31/7056;A61K31/351;A61P35/00
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司 13112
• 代理人: 張莉靜

本發明提供了一種OGA抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述抗腫瘤藥物為治療攜帶DNA損傷修復因子缺陷的腫瘤細胞的藥物。所述OGA抑制劑為Thiamet G(TMG)和/或(Z)?PUGNAC。所述的攜帶DNA損傷修復因子缺陷的腫瘤細胞包括BRCA缺陷型腫瘤細胞和ATM缺陷型腫瘤細胞。本發明的OGA抑制劑在攜帶DNA損傷修復缺陷的腫瘤中具有合成致死效應，DNA損傷修復功能缺陷的腫瘤細胞對TMG治療尤為敏感，實驗結果表明OGA抑制劑可作為一種用于治療攜帶DNA損傷修復缺陷腫瘤的新藥物，為使用OGA抑制劑治療攜帶DNA損傷修復缺陷的腫瘤奠定基礎。

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物技術領域，具體地說是涉及一種OGA抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

腫瘤目前作為嚴重威脅人類生命健康的惡性疾病之一，新的藥物作用靶點發現是指導新型抗腫瘤藥物設計及研發的關鍵。

細胞受到各種內外源性危害時可以引起多種類型的DNA損傷，而DNA修復應答系統能夠及時修復DNA損傷，維持基因組穩定性。這一過程如果失調則引起基因組不穩定，導致多種腫瘤的發生。目前，針對DNA損傷應答的抗腫瘤藥物開發已成為一個熱點。

O-GlcNAc糖基化廣泛修飾細胞核及細胞質中的多種蛋白，參與調控基因轉錄、信號轉導及DNA損傷應答等多種生命活動。O-GlcNAc糖基化是一種動態可逆翻譯后修飾，由兩種功能相反的酶協同調控，即N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶(O-GlcNAc transferase，OGT)和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(O-GlcNAcase，OGA)。OGT催化GlcNAc基團從糖基供體UDP-GlcNAc轉移到受體蛋白的Ser或Thr殘基上，而OGA則催化O-GlcNAc從修飾蛋白上解離。OGT和OGA是唯一一對調控可逆O-GlcNAc糖基化修飾的酶，兩者共同調節機體內蛋白O-GlcNAc的平衡，對維持正常生命活動發揮重要的作用。

目前，有一些關于O-GlcNAc糖基化與抗腫瘤作用關系的研究報道，例如，山東大學師以康教授對蛋白質O-GIcNAc糖基化在紫杉醇抗腫瘤活性中的作用進行了研究，在該研究中發現，OGA抑制劑TMG及PUGNAc對乳腺癌細胞MDA-MB-231無顯著的增殖抑制作用，TMG或PUGNAc與紫杉醇聯合使用對細胞的增殖抑制作用與紫杉醇單獨處理組無明顯的差異。目前尚無OGA抑制劑能夠應用于抗腫瘤藥物的相關報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種OGA抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用，為抗腫瘤藥物的研發和生產提供了新的思路和方案。

本發明采用的技術方案是：一種OGA抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述抗腫瘤藥物為治療攜帶DNA損傷修復因子缺陷的腫瘤細胞的藥物。

所述OGA抑制劑為Thiamet G(TMG)和/或(Z)-PUGNAC。其中Thiamet G和(Z)-PUGNAC的結構式分別如下：

所述的攜帶DNA損傷修復因子缺陷的腫瘤細胞包括BRCA缺陷型腫瘤細胞和ATM缺陷型腫瘤細胞。

所述的BRCA缺陷型腫瘤細胞包括BRCA1或BRCA2缺陷型腫瘤細胞。

所述的BRCA1或BRCA2缺陷型腫瘤細胞包BRCA1或BRCA2缺陷型的乳腺癌細胞以及BRCA1或BRCA2缺陷型的卵巢癌細胞。

所述藥物為以OGA抑制劑或其藥學上可接受的鹽為主要成分的藥物組合物。

所述藥物的劑型為片劑、粉劑、注射劑、顆粒劑、糖漿、膠囊、溶液劑、栓劑或藥膏。

本發明闡明了OGA介導的去O-GlcNAc糖基化調控DNA損傷應答的分子機制和基于DNA損傷修復缺陷腫瘤治療的臨床轉化研究。