[發明專利]花葵素-3-O-蕓香糖苷在制備抗粘質沙雷氏菌感染的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010883998.X
• 申請日: 2020-08-28
• 公開（公告）號: CN111991409B
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 周金偉;劉恩岐
• 申請（專利權）人: 徐州工程學院
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P31/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了花葵素?3?O?蕓香糖苷在制備抗粘質沙雷氏菌感染的藥物中的應用。本發明首次發現花葵素?3?O?蕓香糖苷具有抑制粘質沙雷氏菌感染的作用，并且在有效劑量下不抑制粘質沙雷氏菌生長；本發明首次發現花葵素?3?O?蕓香糖苷與環丙沙星聯合用藥能有效抑制粘質沙雷氏菌生物被膜的形成，預示著其具有較好的預防和治療粘質沙雷氏菌感染的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術，特別涉及花葵素-3-O-蕓香糖苷在制備抗粘質沙雷氏菌感染的藥物中的應用。

背景技術

抗生素的過度使用導致許多致病菌產生耐藥性。抗生素的廣泛使用給細菌帶來了選擇性壓力，為了抵御抗生素所帶來的選擇性壓力，細菌逐漸形成了對抗抗生素的防御系統，即在細胞外面形成一層生物被膜(Biofilm)。生物被膜將細胞包裹在里面，構成了一道天然屏障，能夠將大多數抗生素阻擋在細胞外，使得抗生素很難透過細胞膜進入細胞內部，從而增強了細菌對抗生素的抗性。因此，轉變給藥策略，發現新的作用靶點，研發能夠降低細菌毒力，而不對細菌產生選擇性壓力的藥物，是應對細菌耐藥的重要策略。

群體感應(Quorum sensing，QS)是指細菌在生長過程中，能夠釋放信號分子，隨著細菌密度的增加，其釋放的信號分子的濃度也逐漸增加，當信號分子的濃度達到一定的閾值時，信號分子能與受體蛋白結合，從而激活毒力等相關基因的表達，從而調控細菌群體的生理活動。研究發現，細菌許多毒力因子的分泌、生物被膜的形成、對宿主細胞的侵染、對抗生素的抵抗等均受到QS系統的調控。抑制細菌的QS能夠很好地抑制細菌的毒力，且不會對細菌帶來選擇性壓力。因此，QS有望成為抗感染藥物研發的重要靶標。

粘質沙雷氏菌(Serratia marcescens)是一種革蘭氏陰性菌，廣泛存在于土壤、水體、動物、植物和人體皮膚上，是導致臨床病人感染的常見病原菌。粘質沙雷氏菌主要分泌C4-HSL和C6-HSL兩種信號分子。信號分子與受體蛋白結合后能夠調控蛋白酶(Protease)、脂肪酶(Lipase)、靈菌紅素(Prodigiosin)、溶血素(Hemolysin)、胞外多糖(EPS)、Swarming等毒力因子的分泌。此外，粘質沙雷氏菌生物被膜的形成也受QS系統的調控。因此，抑制粘質沙雷氏菌的QS系統，能夠降低粘質沙雷氏菌的毒力，降低其耐藥性的產生。

抗生素的廣泛使用使得細菌產生耐藥性，臨床上只能加大抗生素的使用量來治療耐性菌感染。而抗生素的過度使用又進一步加劇了細菌多重耐藥，甚至泛耐藥。因此，尋求新的抗生素替代方案，或者開發新型藥物，以抑制細菌毒力為目的，而不對細菌產生選擇性壓力，這樣就避免了細菌耐藥性的產生。再將這種藥物與傳統抗生素聯合用藥，以達到增強抗生素藥敏性的效果。花葵素-3-O-蕓香糖苷(CAS登記號：33978-17-5)廣泛存在于天竺葵、草莓、葡萄等含花色素較多的植物體內，其結構如下：

花葵素-3-O-蕓香糖苷具有抗氧化、抗腫瘤等多種功效。但至今尚未見有關花葵素-3-O-蕓香糖苷抗感染的研究報道。

發明內容

發明目的：針對上述現有技術，本發明提供了花葵素-3-O-蕓香糖苷在制備抗粘質沙雷氏菌感染的藥物中的應用。

技術方案：本發明公開了花葵素-3-O-蕓香糖苷在制備改善或治療粘質沙雷氏菌感染的藥物中的應用。

進一步的，所述花葵素-3-O-蕓香糖苷通過抑制并破壞粘質沙雷氏菌生物被膜形成而達到抗感染目的。

更進一步的，所述花葵素-3-O-蕓香糖苷通過抑制粘質沙雷氏菌群體感應從而抑制生物被膜形成。

更進一步的，所述花葵素-3-O-蕓香糖苷能夠抑制群體感應調控的信號分子的合成，能夠抑制群體感應調控的毒力因子的合成，能夠抑制群體感應相關基因的表達。