[發明專利]一種新型咪唑吡啶類化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 202010883246.3
• 申請日: 2020-08-28
• 公開（公告）號: CN112625037A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 梁勝;王輝;馬玉飛;徐苗苗;郭俊
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬新華醫院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K51/04;C07B59/00
• 代理公司: 杭州天牧專利代理事務所(普通合伙) 33407
• 代理人: 俞昊文

本發明屬于阿爾茨海默病治療物技術領域，尤其涉及一種新型咪唑吡啶類化合物及其制備方法。一種新型咪唑吡啶類化合物，新為¹⁸F?DRKXH1（5?(4?(6?(2?[18]氟乙氧基)乙氧基)咪唑并唑[1,2?α]吡啶?2?基)苯基)），一種新型咪唑吡啶類化合物的制備方法，包括以下步驟：淋洗、干燥、氟化反應、水解和提純。本發明提供了一種高靈敏度、高特異性、生物安全性高的新型咪唑吡啶類化合物。

技術領域

本發明屬于阿爾茨海默病治療物技術領域，尤其涉及一種新型咪唑吡啶類化合物及其制備方法。

背景技術

阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。65歲以前發病者，稱早老性癡呆；65歲以后發病者稱老年性癡呆。

現有的治療方法近年臨床常用一些非典型抗精神病藥如利培酮、奧氮平等，療效較好。心血管及錐體外系副作用較少，適合老年病人。同時結合益智藥或改善認知功能的藥，目的在于改善認知功能，延緩疾病進展。這類藥物的研制和開發方興未艾，新藥層出不窮，對認知功能和行為都有一定改善，認知功能評分也有所提高。按益智藥的藥理作用可分為作用于神經遞質的藥物、腦血管擴張劑、促腦代謝藥等類，各類之間的作用又互有交叉。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種高靈敏度、高特異性、生物安全性高的新型咪唑吡啶類化合物。為此，本發明采用以下技術方案：

一種新型咪唑吡啶類化合物，所述咪唑吡啶類化合物結構式為：

新型咪唑吡啶類化合物為¹⁸F-DRKXH1(5-(4-(6-(2-[18]氟乙氧基)乙氧基)咪唑并唑[1，2-d]吡啶-2-基)苯基))，使用18F標記，可作為阿爾茨海默病患者腦內β淀淀粉樣蛋白的新型PET探針。

為實現上述目的，本發明還提供了以下技術方案：

一種新型咪唑吡啶類化合物的制備方法，包括以下步驟：

A.淋洗：取K_2.2.2/K₂CO₃溶液通過QMA柱進入氟化反應管，在120℃加熱吹氮氣干燥3-5分鐘，將乙腈加至氟化反應管。

B.干燥：加熱干燥氟化反應管，氮氣鼓泡，將加熱后的氟化反應管冷卻至室溫。

C.氟化反應：將前體1mg，加入DMF，混合物用超聲波軛蕩5分鐘，加入反應管，在180℃反應60分鐘，把溶劑吹干。

D.水解：將加入BF3的乙睛溶液，在60℃反應10分鐘后，加入1.0mL、1M三氟乙酸水溶液。

E.提純：HPLC進樣，HPLC分離條件：HPLC使用反向C18柱(10*250，10μm)；流動相A為0.1％TFA+H₂O；B為0.1％TFA+MeCN；流速6ml/min；條件：0-3min 5％B；3-10 5-25％B；10-25min 25-40％B；25-35min B 40％；35-40min B 40-90％；40-45min 90％B。其中，第一個峰是氟離子，第二個峰是產品，收集20-21分鐘組分。

F.將溶液收集于旋蒸瓶內，以溫度180℃、時間10-15分鐘直至旋蒸瓶內干燥。

G.將5ml注射液加入旋蒸瓶，在氮氣的壓力下通過管路及0.22μm無菌過濾器，壓送至產品收集瓶，備用。