[發明專利]糖酵解抑制劑及其在修復內皮細胞損傷中的應用

有效

• 申請號: 202010881024.8
• 申請日: 2020-08-27
• 公開（公告）號: CN111996247B
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 黃曉軍;孔圓;呂中石
• 申請（專利權）人: 北京大學人民醫院
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;G01N33/573;A61K31/444;A61K45/00;A61P7/00
• 代理公司: 北京格允知識產權代理有限公司 11609
• 代理人: 譚輝

本發明提供了一種用于檢測血管內皮細胞狀況的試劑盒、用于治療血管內皮細胞異常的藥物、用于治療血管內皮細胞相關疾病的包括含糖酵解抑制劑藥物和用于治療血管內皮細胞相關疾病的其他藥物的試劑盒。本發明還提供了PFKFB3酶檢測試劑在制備用于檢測血管內皮細胞狀況和糖酵解抑制劑在制備用于治療受試者的血管內皮細胞異常中的藥物或試劑盒中的應用。本發明可根據血管內皮細胞狀態來判斷健康狀況或預后前景，還可通過糖酵解抑制劑來治療血管內皮細胞異常，減少例如癌癥化療后及造血干細胞移植后的并發癥，減少治療風險，提高生活質量，降低病死率，減少醫療費用，從而提高對血管內皮細胞異常有關的疾病等的臨床診療水平并改善預后。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及糖酵解抑制劑及其在修復內皮細胞損傷中的應用。

背景技術

血管內皮細胞(Endothelial cells，ECs)是位于血管內膜的單層扁平上皮細胞，構成血管內壁。在心血管系統中，血管內皮細胞具有維持血管完整性、調節血管運動、抗凝與促凝以及與造血細胞相互作用等多方面功能。因此，血管內皮細胞作為血管壁與血液之間的天然屏障，對于保持血液循環流動狀態和維持人體正常的生理功能發揮著重要調控作用。

動物研究表明，造血干細胞的自我更新和多向分化能力受到骨髓微環境的嚴格調控。血管內皮細胞作為骨髓微環境的重要組分，對維持造血穩態起著重要調控作用。第一，骨髓血管內皮細胞組成血管網絡，參與機體穩態和代謝調節，將氧氣、營養物質和其他組分輸送到靶器官，同時也為造血干細胞的歸巢和進入循環系統提供了途徑。第二，骨髓血管內皮細胞通過與造血干細胞的直接作用及通過細胞因子的間接作用，調控造血干細胞的自我更新和分化。第三，骨髓血管內皮細胞形成機械屏障，阻止來自循環系統的成熟紅細胞和血小板進入骨髓，以維持骨髓缺氧的穩態環境，并調節造血和骨生成。第四，骨髓血管內皮細胞提供造血干細胞的錨定位點，形成骨髓血管微環境，有助于大部分造血干細胞維持靜息狀態和骨髓駐留。

在一些情況中，雖然化療和造血干細胞移植是惡性血液疾病的有效治療方式，但是化療后造血抑制和移植后植入功能不良等仍是血液病患者的嚴重并發癥，嚴重影響患者生活質量、增加醫療費用、病死率極高，是導致血液病患者治療失敗的重要原因之一。植入功能不良是指受者在移植后28天，三系中的二系以上仍未達到供者來源造血細胞的穩定植入(中性粒細胞≤0.5×10⁹/L、血小板≤20×10⁹/或血紅蛋白≤70g/L)，患者細胞為完全供者嵌合。由于導致化療或移植后植入功能不良的發病機制及其關鍵靶點尚未闡明，所以目前移植后植入功能不良患者的臨床治療以促進造血細胞生長的細胞因子類藥物和血制品輸注等對癥治療為主，缺乏針對性，療效亟待提高。因此，促進化療后血液病患者造血恢復的新靶點的發現及新方案的研發是亟待解決的重要臨床科學問題。

骨髓血管內皮損傷參與了化療后的造血抑制和移植后的植入功能不良等疾病的發生。臨床研究發現，化療后患者存在骨髓血管內皮細胞的損傷和造血抑制。在化療所致造血損傷的小鼠模型中，抑制血管內皮細胞導致小鼠骨髓造血恢復延遲，表明骨髓血管內皮細胞在促進造血干細胞損傷后再生修復中具有關鍵作用。此外，本發明人的系列工作也證實，骨髓血管內皮細胞數量和功能異常所致造血干細胞損傷參與了移植后植入功能不良的發生。臨床試驗證實，移植前骨髓血管內皮細胞數量減少是移植后植入功能不良發生的獨立危險因素，移植前修復受損的骨髓血管內皮細胞能夠減少移植后植入功能不良的發生。由于化療后的造血抑制和移植后的植入功能不良患者目前尚無有效的治療手段，只能通過輸注生長因子和血制品等進行對癥治療。因此，促進血液病患者血管內皮細胞損傷恢復的新靶點的發現及新方案的研發，對于化療后的造血抑制和移植后的植入功能不良患者的治療，具有十分重要的意義。

發明內容

本發明人經過研究發現，糖酵解升高是血管內皮細胞異常例如化療后造血抑制或移植后植入功能不良等的重要特征，血管內皮細胞糖酵解關鍵酶PFKFB3升高可以作為血管內皮細胞狀態的生物標志物，用于診斷受試者例如患者的血管內皮細胞是否正常，并且糖酵解抑制劑可以用于治療血管內皮細胞異常相關疾病。