[發(fā)明專利]制備細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010877947.6
• 申請(qǐng)日: 2014-03-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111960944A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J.巴卡羅夫;J.卡利法諾;V.S.陳;A.C.克里斯滕森;T.A.格里姆;Y-Y.庫(kù);M.M.馬爾赫恩;Y.M.樸
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 艾伯維公司
• 主分類號(hào): C07C67/36
• 分類號(hào): C07C67/36;C07C69/76
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;李志強(qiáng)

本發(fā)明涉及制備細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的方法。本文提供了一種制備細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑(A1)的方法及其化學(xué)中間體。本文還提供了與本文中提供的方法有關(guān)的新穎化學(xué)中間體。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2014年3月12日、申請(qǐng)?zhí)枮?01711105971.2、發(fā)明名稱為“制備細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。該母案又是申請(qǐng)日為2014年3月12日、申請(qǐng)?zhí)枮?01480025215.7、發(fā)明名稱為“制備細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

本申請(qǐng)要求2013年3月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/780,621和2014年3月4日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/947,850的權(quán)益，它們中的每一篇特此通過(guò)引用以其整體并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本文提供了制備細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的方法及其化學(xué)中間體。本文還提供了與本文中提供的方法有關(guān)的新穎化學(xué)中間體。

背景技術(shù)

4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(在下文中稱作“化合物1”)和4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1R,4R)-[4-羥基-4-甲基環(huán)己基]甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(在下文中稱作“化合物2”)各自是有效的和選擇性的Bcl-2抑制劑，其尤其具有作為細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的抗腫瘤活性。

化合物1具有下式：

。

化合物2具有下式：

。

化合物1目前是正在進(jìn)行中的治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病的臨床試驗(yàn)的主題。美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2010/0305122描述了化合物1、化合物2和表現(xiàn)出對(duì)Bcl-2家族蛋白的有效結(jié)合的其它化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2012/0108590和2012/0277210描述了包含這樣的化合物的藥物組合物以及包含這些化合物的治療腫瘤性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病的方法。美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2012/0129853描述了包含這些化合物的治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎或舍格倫綜合征的方法。美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2012/0157470描述了化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽和晶型。U.S. 2010/0305122、2012/0108590、2012/0129853、2012/0157470和2012/0277210的公開(kāi)內(nèi)容特此通過(guò)引用以其整體并入本文。

發(fā)明內(nèi)容

本文提供了制備式A1的化合物的方法：

其中R²選自和。

本文還提供了下式的化合物和它們的制備方法：

和

其中R是C₁至C₁₂烷基。

具體實(shí)施方式

本文提供了制備式A1的化合物的方法：

其中R²選自和；

所述方法包括：

(a) 將式(K)的化合物：

其中R是C₁至C₁₂烷基，

與叔丁醇鹽、非質(zhì)子的有機(jī)溶劑和水組合，以提供式(L)的化合物：