[發(fā)明專利]一種VEGFR抑制劑在制備治療移植物抗宿主病的藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010874520.0
• 申請日: 2020-08-27
• 公開（公告）號: CN112439069A
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋獻(xiàn)民;鄒建軍;李華軍
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/444;A61K45/06;A61P37/06
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本公開中涉及一種VEGFR抑制劑在制備治療移植物抗宿主病的藥物中的用途。具體而言，所述移植物抗宿主病(GVHD)包括急性性抗宿主病(aGVHD)和慢性抗宿主病(cGVHD)，所述VEGFR抑制劑選自阿帕替尼或其可藥用鹽。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及一種VEGFR抑制劑在制備治療抗宿主病的藥物中的用途。

背景技術(shù)

移植物抗宿主病(GVHD)通常以發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)分為急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。目前，急性抗宿主病(aGVHD)一線治療劑為免疫抑制劑，如潑尼松，甲基強(qiáng)的松龍，地塞米松，倍氯米松和布地奈德等藥物，近來，Ruxolitinib(JAK1/2抑制劑)被批準(zhǔn)用于治療12歲及以上成人和兒童患者的類固醇難治性急性GVHD。潑尼松是慢性GVHD的標(biāo)準(zhǔn)一線療法。對于對潑尼松或其他類固醇治療無反應(yīng)的患者，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)藥物依魯替尼作為一種或多種其他治療方法失敗后成人慢性GVHD患者的二線治療。

期刊文獻(xiàn)(Blood 2017 129:1865-1875)報(bào)道了急性移植物抗宿主病(aGVHD)與小鼠allo-HSCT模型以及患者腸道活組織檢查中的淋巴管生成有關(guān)。通過針對血管內(nèi)皮生長因子受體3(VEGFR-3)的單克隆抗體抑制aGVHD相關(guān)淋巴管生成改善了aGVHD并改善了鼠模型中的存活。

阿帕替尼是全球首個(gè)晚期胃癌的口服抗血管生成藥物，對VEGFR-2具有高度選擇性，強(qiáng)效抗血管生成。在一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼二線以后治療轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌患者的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照Ⅲ期試驗(yàn)中，結(jié)果顯示與安慰劑相比，阿帕替尼單藥能將中位總生存期延長1.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期延長0.8個(gè)月，且不良事件可控。阿帕替尼的結(jié)構(gòu)式如下所示：

發(fā)明內(nèi)容

本公開(The disclosure)提供了一種VEGFR抑制劑在制備治療移植物抗宿主病的藥物中的用途，所述VEGFR抑制劑選自PAN-90806、Foretinib、他菲替尼(Tafetinib)、康尼替尼(Kanitinib)、阿帕替尼(Apatinib)、Tanibirumab、安羅替尼(Anlotinib)、德立替尼(Lucitanib)、Vatalanib、西地尼布(Cediranib)、西奧羅尼(Chiauranib)、多韋替尼(Dovitinib)、多納非尼(Donafenib)、Sitravatinib、特拉替尼(Telatinib)、L-21649、TAS-115、卡博替尼(Cabozantinib)、噻爾非尼(Thiophenib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、布立尼布(Brivanib)、索凡替尼(Sulfatinib)、Ramucirumab、Glesatinib、尼達(dá)尼布(Nintedanib)、普喹替尼(Puquitinib)、阿西替尼(Axitinib)、EDP317、索拉非尼(Sorafenib)、麥他替尼(Metatinib)、Tivozanib、瑞戈非尼(Regorafenib)、Midostaurin、培唑帕尼(Pazopanib)、HLX-06、Altiratinib、寧格替尼(Ningetinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、AL-8326、Rebastinib或以上藥物的可藥用鹽，優(yōu)選阿帕替尼或其可藥用鹽。

在一些可選實(shí)施方案中，所述阿帕替尼可藥用鹽選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、二氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、以及磷酸鹽，優(yōu)選甲磺酸鹽。

在一些實(shí)施方案中，所述移植物抗宿主病為急性移植物抗宿主病。

在另一些實(shí)施方案中，所述移植物抗宿主病為慢性移植物抗宿主病，所述慢性移植物抗宿主病選自但不限于非硬皮病性的、多器官的、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征的。

進(jìn)一步地，本公開中所述患者為已經(jīng)接受細(xì)胞移植的，所述細(xì)胞移植優(yōu)選異基因骨髓或造血干細(xì)胞移植的。