[發明專利]一種化合物3β-acetoxyl-8-epiasterolid、制備方法和用途

有效

• 申請號: 202010873139.2
• 申請日: 2020-08-26
• 公開（公告）號: CN111892564B
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發明（設計）人: 王潘;馬金蓮;李中華;喬永輝;趙怡楠;謝治深;曾華輝;張振強;徐江雁
• 申請（專利權）人: 河南中醫藥大學
• 主分類號: C07D307/92
• 分類號: C07D307/92;A61P25/00;A61P25/28;A61P25/22;A61P25/24
• 代理公司: 長沙新裕知識產權代理有限公司 43210
• 代理人: 趙超

本發明公開了一種化合物3β?acetoxyl?8?epiasterolid、制備方法和用途。發明首次發現一種新化合物3β?acetoxyl?8?epiasterolid，提供了其制備方法，并發現其可用作CREB激活劑。本領域技術人員知道：CREB與神經元保護息息相關；CREB在神經元的發育、再生、突觸形成及修復等中起著關鍵性的作用，是調節中樞神經系統功能的關鍵性因子之一；CREB的激活與促進學習記憶有關；CREB的激活與抗焦慮、抗抑郁有關。因此，該化合物具有開發成神經元保護，促進神經元發育、再生、突觸形成及修復，促進學習記憶，以及抗焦慮或抗抑郁藥物的前景。

技術領域

本發明屬于天然藥物化學領域，涉及新穎天然化合物的分離、制備和應用，具體涉及一種倍半萜內酯類化合物、制備方法和醫藥用途。

背景技術

白術(zhú)，拉丁學名Atractylodes?macrocephala。別名桴薊，于術，冬白術，淅術，楊桴，吳術，片術、蒼術等，屬于菊科、蒼術屬多年生草本植物。喜涼爽氣候，以根莖入藥，具有多項藥用功能。主要分布于四川、云南、貴州等山區濕地。白術具有健脾益氣，燥濕利水，止汗，安胎的功效，用于脾虛食少，腹脹泄瀉，痰飲眩悸，水腫，自汗，胎動不安。《醫學啟源》記載:除濕益燥，和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強脾胃，進飲食，安胎。

CREB是cAMP應答元件結合蛋白(cAMP?response?element?binding?protein)的簡稱，它于80年代后期被發現。CREB由341個氨基酸殘基組成，分子量43000。分子結構分兩個區域，N端區域與調節轉錄的功能有關，C端區域是與啟動子結合的部位。CREB是一種細胞核內調控因子，它通過自身磷酸化實現調節轉錄的功能。研究發現，CREB在一些神經生理活動中如神經元的發育、再生、突觸形成及修復等中起著關鍵性的作用，是調節中樞神經系統功能的關鍵性因子之一。具體作用包括：

※CREB與學習記憶的關系

CREB在學習記憶中作用的最初研究來自海兔。多次對海兔尾部的電刺激可使參與其縮尾反射的感覺和運動神經元之間形成突觸連接的長時程易化，并可持續數天；與之相反的是單次刺激引起的的短時程易化持續時間卻很短。長時程易化過程可通過引起cAMP增加來介導CREB磷酸化，進而誘導相關基因表達，最終導致感覺神經元中產生依賴于蛋白質合成的結構改變。隨后在學習記憶和可塑性分子機制的研究中發現，海兔顯示出的長時程易化類似于記憶的敏化行為，而且這種長時程易化需要cAMP-CREB信號通路的參與，首次提出關于學習記憶活動依賴性基因表達的機制。在動物學習記憶過程中或學習訓練后抑制mRNA和蛋白的表達將阻斷記憶的儲存和長時程記憶的獲得。另外，對果蠅、小鼠、大鼠等學習記憶的研究表明，長時記憶的形成從非脊椎動物到哺乳動物CREB起到重要作用。果蠅長時程記憶研究中，研究者利用熱沖擊條件誘導一個CREB的抑制蛋白表達后，便阻斷了長時程記憶的形成，相反，誘導一個CREB激活蛋白的表達，則促進長時程記憶的形成。(文獻：北京大學生命科學學院余瑞元等，CREB研究進展，中國生物工程雜志，2003；上海大學生命科學學院葛軍等，CREB轉錄因子及其磷酸化信號通路的研究進展，安徽農業科學，2010年；宋海龍等，CREB信號通路在神經系統中的調控及功能，中國生物化學與分子生物學報，2013)。

※CREB與焦慮、抑郁等情緒的關系

國內外相關研究發現，CREB在維持正常情緒中起著重要的調控作用；動物實驗結果也顯示，海馬組織中CREB合成不足或磷酸化程度下降均可使動物出現焦慮、抑郁等一系列情緒障礙。有研究發現抑郁癥患者大腦神經細胞內cANP信號通路功能紊亂，抑郁患者額葉皮層CREB的mRNA表達降低，抗抑郁劑的通過提高細胞內CREB的含量發揮抗抑郁作用。Nakagawa通過對抑郁癥發病機制的研究發現，應激和抑郁癥下調了cAMP?CREB系統，減少了CREB及p-CREB的表達，并從而減少了腦源性神經生長因子及其受體酪氨酸激酶B的表達(參考文獻：CREB與學習記憶及情緒關系，醫藥論壇雜志，2008)。

可見，CREB激動劑具有極高的醫療價值，其發現和開發具有重要意義。