[發明專利]一種磷酸特地唑胺中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 202010867695.9
• 申請日: 2020-08-26
• 公開（公告）號: CN114105946A
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 張澎濤;吳亮;竺偉;甘立新;呂建國;陶偉鋒
• 申請（專利權）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司;尚科生物醫藥（上海）有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07F9/653
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種磷酸特地唑胺的中間體及其制備方法。本發明以3?氟?4?溴苯胺和二取代胺為起始原料合成磷酸特地唑胺中間體(化合物I)，進而制備磷酸特地唑胺。本發明公開的方法操作簡單，收率高，純度高，適合工業化生產。

技術領域：

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種用于制備磷酸特地唑胺的中間體及其制備方法。

背景技術：

磷酸特地唑胺，化學名為(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)3-氟苯基)-5-羥甲基惡唑烷-2-酮二氫磷酸酯，英文名為Tedizolid Phosphate，商品名為(CAS No：856867-55-5)。磷酸特地唑胺是由Cubist公司所開發的第二代噁唑酮類抗生素，并于2014年6月獲得美國FDA批準上市，主要用于治療金黃色葡萄球菌及各種鏈球菌等革蘭氏陽性菌引起的皮膚或組織等感染。特地唑胺活性高，抗菌譜廣，用量是第一代利奈唑胺的三分之一，有望取代后者打下近15億美元規模的市場。

TRIUS THERAPEUTICS公司在專利CN102177156中公開一種制備磷酸特地唑胺的方法，路線如Scheme 1所示。

該路線以3-氟-4-溴苯胺和氯甲酸芐酯為起始原料合成磷酸特地唑胺，其中第二步硼化反應得到的產物4-(芐氧羰基氨基)-2-氟苯硼酸的收率僅為66％，純度為89.8％，后處理過程無法除去掉溴雜質，第三步反應中鈀催化殘留量較高，鈀催化劑回收率只有18％。另外，路線總收率較低，僅為40％左右，效率低，成本高。

因此，我們需要尋找新的制備路線或者新的中間體用于制備磷酸特地唑胺。

發明內容：

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種新的磷酸特地唑胺的中間體及其制備方法及用于制備磷酸特地唑胺的方法。

一方面，本發明提供一種新的中間體，結構為式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中，R₁和R₂各自獨立地選自C_1-12烷基、C_3-8環烷基、芳基或取代芳基；或者R₁和R₂與相連的N原子形成3-8元環。

進一步，在某些優選實施例中，R₁和R₂各自獨立地選自C_1-6烷基、芐基；或者R₁和R₂與相連的N原子形成5元或6元雜環。

更進一步，在某些優選實施例中，R₁和R₂各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、芐基；R₁和R₂與相連的N原子形成嗎啡啉、N-甲基哌嗪等。

另一方面，本發明提供一種磷酸特地唑胺的中間體(化合物I)的制備方法，其包括以下步驟：

步驟(1)：4-溴-3-氟苯胺(化合物II)與二取代胺(化合物III)為原料，反應生成化合物IV；

步驟(2)：化合物IV經硼化反應得到化合物V；

步驟(3)：化合物V與化合物VI進行偶聯反應，得到化合物I；

進一步，步驟(1)以4-溴-3-氟苯胺(化合物II)、二(三氯甲基)碳酸酯和二取代胺(化合物III)為原料，制得化合物IV。

進一步，步驟(2)中化合物III與硼化試劑進行硼化反應得到化合物V，所述硼化試劑為硼酸三異丙酯，硼酸三甲酯，硼酸三乙酯，優選硼酸三異丙酯。