[發明專利]一種維格列汀中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202010865320.9
• 申請日: 2020-08-25
• 公開（公告）號: CN112028806B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 劉振強;劉新元;王麗霞;劉玉芬
• 申請（專利權）人: 河北合佳醫藥科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 石家莊輕拓知識產權代理事務所(普通合伙) 13128
• 代理人: 郭明月

本發明公開了維格列汀中間體的合成方法，屬于有機合成技術領域。以L?脯氨酰胺為起始原料，在季銨鹽催化劑和碳酸鉀存在下，與二碳酸二叔丁酯反應，得到N?Boc?L?脯氨酸酰胺，再于純DMF體系中，與氰脲酰氯脫水氰化，加入酸式碳酸鹽和無水硫酸鹽，除凈溶劑，洗滌后加入對甲基苯磺酸脫保護成鹽結晶，得(S)?吡咯烷?2?甲腈對甲苯磺酸鹽，最后與進行氯乙酰化反應，通過弱極性溶劑結晶獲得(s)?1?(2?氯乙?；?吡咯烷?2?甲腈。本發明方法減少了雜質的產生，避免了后續結晶過程處理雜質導致產品收率損失，收率高達80.6％；純度高達99.7％，整體工藝反應條件溫和，過程物料穩定，適于工業化放大。

技術領域

本發明維格列汀中間體(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的合成方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

維格列汀，化學名稱：(2S)-1-{2-[((3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，是新一代二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑類口服降血糖藥，且能與其他降糖藥物廣泛聯合使用，有著巨大的市場潛力。其結構式如下：

(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈是其關鍵中間體，結構式如下：

該中間體一般由L-脯氨酰胺為起始原料進行合成，以WO2000034241A1為代表工藝路線不進行保護直接進行氯乙酰化和氰化反應，三步合成獲得該產品，但由于亞氨基的活潑性問題，在酰胺脫水氰化過程中不可避免的產生了較多副產物及各種雜質，導致產品收率及質量較差，最終的純化過程往往有著較大的損失，而且該中間體的產率和純度隨著生產規模的增加受影響越大。為避免該類問題，WO2011101861改進了合成(S)-吡咯烷-2-甲腈的過程，先保護L-脯氨酰胺的亞氨基后再進行酰胺的脫水和脫保護的過程，有效的避免了脫水過程氨基雜質副產物的產生，但該工藝使用了價格昂貴的三氟乙酸酐作為脫水劑，后續過程較多的雜質沒能避免，導致所制備的維格列汀為油狀物，需要進行純化才能獲得理想的質量，且最終步驟的純化也造成大量收率的損失。WO2014020462A1改進了該工藝路線，使用廉價的氰脲酰氯替換了三氟乙酸酐作為脫水劑，較為溫和的條件下使用甲基磺酸水解保護基，最后氯乙?；@得了(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈。路線如下：

該路線通過更換脫水劑大幅降低了工藝原材料成本，反應條件溫和，適合工業放大，不過在氰脲酰氯脫水過程中往往反應不徹底，而且物料體系不穩定，導致了該步收率偏低；整個工藝過程未經過中間結晶，導致了boc保護過程、脫水過程等步驟都有雜質的累積，尤其是脫水反應過程產生的(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺雜質，因為與產品性質相近而難以分離，直接影響了下游產品的最終質量，而且(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的結晶過程為了保證雜質的去除效果，選取的結晶溶劑也損失了大量的收率。目前，一種高收率、高質量、并適合進行工業化生產的(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的合成工藝成為一種迫切需求。

發明內容

針對現有技術中存在的技術問題，本發明要解決的技術問題在于提供維格列汀中間體(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的合成方法，本發明方法所得產品雜質少，純度高達99.7％；收率高達80.6％(以L-脯氨酰胺計)，從各步反應的源頭上減少了雜質的產生，避免了后續結晶過程處理雜質導致產品收率損失。

為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案為：維格列汀中間體的合成方法包括以下步驟：