[發明專利]一種兩性霉素B增效劑及其用途

有效

• 申請號: 202010854219.3
• 申請日: 2020-08-21
• 公開（公告）號: CN111991390B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 譚回;李維平;任力杰;俞玉明;高明
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院（深圳市轉化醫學研究院）
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K31/7048;A61P31/10
• 代理公司: 西安鼎邁知識產權代理事務所(普通合伙) 61263
• 代理人: 李振瑞

本發明公開了一種兩性霉素B增效劑，所述增效劑以鐵屎米酮為活性成分，能夠有效減少兩性霉素B的最小抑菌濃度(MIC)；顯著提高兩性霉素B的抗真菌效果。從而減少治療過程中兩性霉素B的用量，進而減少其毒副作用。

技術領域

本發明涉及一種葡萄糖酸修飾的兩性霉素B衍生物及其作為抗真菌劑的用途。

背景技術

侵襲性真菌感染近年來已成為許多國家重癥加強護理病房(ICUs)的重要死亡因素之一。然而臨床上可選用的抗真菌藥物種類比較少、毒副作用大，并且臨床耐藥菌株被不斷的分離并報道出來，這使得真菌感染的治療面臨著越來越嚴峻的挑戰。

當前抗菌藥物按照其結構劃分主要有：三唑類、多烯類、棘白菌素類、尼可霉素類、氟尿嘧啶類、β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制劑、甘露糖糖蛋白合成抑制劑等多種。盡管推出了新的抗真菌藥物，如下一代唑類和棘球菌素，但多烯大環內酯仍然是臨床上可用的最有效的廣譜抗真菌藥物。其中最具有代表性的就是兩性霉素B，兩性霉素B(AMB)是治療由多種真菌引起的深部真菌感染的首選藥物，也是人類當前抵御真菌侵害的最后一道防線；其抗菌具有廣譜活性且耐藥性極低，臨床上是治療深部真菌感染的“黃金標準”。

兩性霉素B的結構

兩性霉素B在臨床治療真菌感染有著非常重要的作用，但是兩性霉素B所具有的副作用也不容忽視，最嚴重的毒性反應是不可逆的腎毒性。此外還會有肝毒性、對紅細胞的溶血毒性，同時可引起發熱、惡心、嘔吐，厭食等癥狀。這些嚴重的副作用，嚴重限制了兩性霉素B在臨床上使用的范圍。

由于不同抗真菌劑的多重抗藥性，降低了已經可用的抗真菌劑的效力，因此必須需要開發新的治療策略。在缺乏靶向新靶標的更新藥物的情況下，嘗試將數種藥物組合或增強舊藥物的新方式也是目前研究的重點。

中國人民解放軍第二軍醫大學的朱臻宇等(CN1021198130A、CN106390130A)報道了以紫草素、煙酰胺作為抗真菌藥物增效劑的用途，表明紫草素與氟康唑、咪康唑、酮康唑、兩性霉素B聯用，能夠起到更好的殺真菌性能，尤其是對耐藥菌具有良好的抑制活性。四川大學的任彪等(CN107812011A)報道了青蒿素與兩性霉素B合用，能夠起到協同增效的作用，隨著青蒿素終濃度的升高，兩性霉素B和青蒿素的協同抗真菌活性不斷增強。維奧梅治療有限公司(CN109689034A)報道了一種協同抗真菌組合物，以脂肪酸或其酯作為增效劑，與抗菌劑聯用后，取得了協同增效的效果。上海長征醫院的張超等(CN109966284A)公開了粗糠柴苦素在制備抗真菌藥物增敏劑中的用途，粗糠柴苦素與氟康唑聯用時，氟康唑的MIC值范圍是0.5～8μg/mL，增敏劑的MIC值范圍是0.25-32μg/mL。

綜上，雖然現有技術中報道了多種具有協同效應的殺菌組合物，但是開發新的兩性霉素B增效劑仍然具有很好的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種兩性霉素B增效劑，旨在解決現有技術中存在的抗真菌藥物增效劑匱乏、抗真菌藥物毒副作用大的問題。

第一方面，本發明提供了一種兩性霉素B增效劑，所述增效劑以鐵屎米酮為活性成分，還可以包括藥學上可接受的載體。

第二方面，本發明提供了一種抗真菌組合物，所述組合物包含兩性霉素B和鐵屎米酮。

優選的，所述組合物中鐵屎米酮和兩性霉素B的質量比為(5-2000)：1；更優選的，兩性霉素B和鐵屎米酮的質量比為(5-100)：1。

第三方面，本發明提供一種抗真菌組合物在制備抗真菌藥物中的用途，所述組合物包含兩性霉素B和鐵屎米酮；

優選的，所述抗真菌藥物是抗白色念珠菌藥物。

第四方面，本發明提供一種鐵屎米酮在作為兩性霉素B增效劑中的用途。