[發明專利]一種(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的制備方法及應用

有效

• 申請號: 202010850865.2
• 申請日: 2020-08-21
• 公開（公告）號: CN111978242B
• 公開（公告）日: 2023-09-26
• 發明（設計）人: 李舸;劉婷;李海林;蘇宏文;張建現;彭自祥;張明明
• 申請（專利權）人: 上海科利生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供了一種(R)?3?氨基哌啶二鹽酸鹽的制備方法及應用，包括以下步驟：(S)?環氧氯丙烷與2?氯乙基溴化鎂反應，得到(S)?1,5?二氯?2?戊醇；在堿性物質存在下發生分子內關環反應，生成(S)?5?氯?1,2?環氧戊烷；使其與芐胺反應生成(S)?1?芐胺基?5?氯?2?戊醇；而后(S)?1?芐胺基?5?氯?2?戊醇發生分子內關環反應，得到(S)?1?芐基?3?羥基哌啶；繼續與磺酰氯類化合物反應得到(R)?1?芐基?3?磺酰氧基哌啶；再與芐胺反應得到(R)?1?芐基?3?芐胺基哌啶；最后在鈀催化劑作用下，加氫脫去芐基得到產物(R)?3?氨基哌啶二鹽酸鹽。本發明制備方法合成工藝副反應少，收率高，產品質量好，便于純化，原材料易得、價格低廉，反應條件溫和，安全性高，制備方法環保，簡單實用，適用于工業化批量生產。

技術領域

本發明屬于化合物的合成領域，涉及一種(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的制備方法及應用，尤其涉及一種簡單實用的(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的制備方法及應用。

背景技術

(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽作為一手性化合物，在化工及醫藥界有著重要的應用，是新型精細化工、低毒農藥、高附加值醫藥以及化學助劑的重要中間體。醫藥界主要用來合成二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，如曲格列汀，阿格列汀等糖尿病藥物，市場需求量大。但是目前(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的合成方法收率低，成本高，不適用于工業生產。

目前(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽主要有以下幾種合成方法：

1、以3-氨基吡啶為起始原料，經催化氫化還原得到外消旋的3-氨基哌啶。然后用手性試劑拆分，得到(R)-3-氨基哌啶。此方法收率較低,且在催化還原3-氨基吡啶時需要高壓釜和價格昂貴的催化劑。拆分至少要丟棄50％以上的對映異構體，原子經濟效益差，實際操作中比較困難。合成路線參見PCT專利WO2007075630A1和WO2008028654A1，反應式如下：

2、以D-鳥氨酸鹽酸鹽為起始原料，在-78～-45℃之間與二氯亞砜反應，再通過強堿性陰離子交換樹脂得到(R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品。純化后通過LiAlH₄還原成(R)-3-氨基哌啶，最后成鹽酸鹽。此方法以手性原料鳥氨酸為起始原料，合成過程中會出現外消旋現象。同時鳥氨酸的價格昂貴,反應在深低溫(-78℃)條件下進行，操作性較差，同時用到了容易爆炸的四氫鋁鋰，增加了操作成本，因此不具備工業化應用前景。合成路線參見文獻Bioorg.Med.Chem.,2006(12)，4158-81。反應式如下：

3、以煙酰胺為原料通過催化氫化還原，Boc保護，Hofman降解，手性拆分，脫保護成鹽酸鹽。此步反應條件較前幾個路線較為溫和。雖然在煙酰胺的催化氫化時條件較為苛刻，拆分至少要丟棄50％以上的對映異構體，原子經濟效益差。合成路線參見文獻Matthiaset?al.Adv.Synth.Catal.,2008,350(6),807-12。

4、以外消旋的3-哌啶甲酰胺為原料，通過酶將(S)-3-哌啶甲酰胺分解，得到(R)-3-哌啶甲酰胺，然后氨基的Boc保護，Hofman降解，脫保護成鹽酸鹽。此方法較為新穎，通過酶將S構型的異構體作為碳源分解而得到相反構型的R型異構體。但是酶分解的分離工藝要求很高，操作成本高，目前暫時難以實現工業大規模生產；合成路線參見專利US20130079525A1，反應式如下：

5、采用D-扁桃酸拆分外消旋的3-哌啶甲酰胺，降低了成本，同時S-3-哌啶甲酰胺可以回收。但是3-哌啶甲酰胺和D-扁桃酸的價格還是相對較為昂貴。同時由于沒有實現工業化生產，很難實現市場穩定的供應。

現有技術中，(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的合成方法收率低，成本高，不適用于工業生產，因此，如何提供一種生產成本低，更適合于工業生產的制備(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的方法，成為了亟待解決的問題。

發明內容