[發(fā)明專利]一種他達(dá)那非超分子納米顆粒及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010847359.8
• 申請日: 2020-08-21
• 公開（公告）號: CN111759824B
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許志剛;梁夢云;張?zhí)?/a>;馬憲彬;康躍軍
• 申請（專利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K41/00;A61K31/4985;A61P35/00
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本發(fā)明具體是一種他達(dá)那非超分子納米顆粒及其制備方法和應(yīng)用。具體制備方法包括：（1）利用Fe³⁺與光療藥物吲哚菁綠ICG通過配位相互作用結(jié)合；（2）免疫抑制劑他達(dá)那非TAD通過與ICG/Fe³⁺苯環(huán)之間的π?π堆積相互作用自組裝形成Fe³⁺/ICG@TAD納米顆粒。制備方法簡便易行，所得的納米顆粒具有高膠束穩(wěn)定性、高藥物上載量，且在腫瘤微環(huán)境高的GSH還原條件下，F(xiàn)e³⁺被還原，納米顆粒分解，進(jìn)而選擇性地釋放出藥物。該策略有效解決了藥物遞送系統(tǒng)中疏水藥物分子的水溶性差、毒副作用大等缺點(diǎn)。免疫抑制劑和光療藥物的協(xié)同作用顯示出增強(qiáng)的腫瘤抑制能力，在協(xié)同的免疫治療方面有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)藥物及生物應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種他達(dá)那非超分子納米顆粒及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥作為一種高死亡率的疾病是人類面臨的重大健康問題。目前，臨床上的癌癥治療手段主要包括外科手術(shù)、放療和化療，這些療法對于一些原發(fā)性的腫瘤有一定程度的治愈能力。然而，90% 因癌癥引發(fā)的死亡都與腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)，而這些傳統(tǒng)的療法卻很難克服腫瘤轉(zhuǎn)移這一難題。免疫治療通過調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)和增強(qiáng)免疫應(yīng)答，有助于提高患者生存率，防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，在癌癥治療領(lǐng)域帶來了革命性的進(jìn)步。免疫檢查點(diǎn)阻斷能夠促進(jìn)腫瘤浸潤C(jī)D8+ T淋巴細(xì)胞的增殖，從而調(diào)控抗腫瘤的免疫應(yīng)答，以誘導(dǎo)持久的腫瘤生長抑制。

髓源抑制性細(xì)胞（MDSCs）是腫瘤免疫抑制微環(huán)境的主要誘因之一，不僅抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，還會直接促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。他達(dá)那非（TAD）是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的PDE5免疫抑制劑，同傳統(tǒng)的化療藥物相比，TAD具有低毒、廉價的優(yōu)勢，并且能夠?qū)DSCs起抑制作用，從而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤的免疫治療。

吲哚菁綠(ICG)是一種常見的抗腫瘤光療藥物，因具有近紅外光學(xué)成像和光熱治療的功能受到廣泛應(yīng)用。臨床應(yīng)用中，ICG不僅可以作為一種近紅外(NIR) -Ⅱ熒光成像劑，而且是一種光敏劑，即在特定的近紅外光觸發(fā)下，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧(ROS)。有研究表明，光療包括光熱療法（PTT）和光動力療法（PDT）可在短時間內(nèi)激發(fā)釋放腫瘤相關(guān)的抗原，從而誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），能夠改善腫瘤的T細(xì)胞應(yīng)答。

基于納米技術(shù)構(gòu)建的藥物遞送系統(tǒng)，因其獨(dú)特的尺寸優(yōu)勢，能夠高效地從血液循環(huán)系統(tǒng)向腫瘤部位累積，并向腫瘤組織內(nèi)部滲透，從而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部釋放藥物，實(shí)現(xiàn)高效率、低毒副作用的治療效果。大量研究表明MDSCs的高浸潤和腫瘤抗原的缺乏是影響腫瘤免疫治療和免疫檢查點(diǎn)阻滯性的主要因素。因此，在腫瘤免疫抑制微環(huán)境中，對MDSCs進(jìn)行抑制并且誘導(dǎo)ICD效應(yīng)是提高免疫治療效果的優(yōu)良策略。設(shè)計(jì)構(gòu)建多功能的納米藥物遞送系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)免疫抑制劑和光療藥物的共同遞送，不僅能夠很好地改善治療劑的生物利用率，靶向腫瘤病灶部位，同時免疫抑制劑和光療藥物的協(xié)同作用能夠高效地提升免疫治療效果，在癌癥的免疫治療領(lǐng)域極具潛力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題提供一種免疫抑制劑和光療藥物共同遞送的超分子自組裝納米顆粒的制備方法，探討腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度GSH環(huán)境下免疫抑制劑和光療藥物的選擇性釋放所產(chǎn)生的協(xié)同免疫治療效果，研究還原條件下藥物的釋放量、細(xì)胞毒性。此方法制備的GSH敏感的超分子納米顆粒具有較高藥物釋放量及細(xì)胞毒性，從而實(shí)現(xiàn)藥物的有效遞送及高效釋放，增強(qiáng)協(xié)同免疫治療效果，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤的目的。

本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：

一種他達(dá)那非超分子納米顆粒的制備方法，包括以下步驟：

（1）在室溫25℃條件下，將一定量的吲哚菁綠ICG固體粉末溶于甲醇和水的混合溶劑中得到ICG溶液，而后向其加入一定濃度的Fe³⁺溶液，避光攪拌4h，得到含有Fe³⁺的ICG溶液；

（2）將一定量的他達(dá)那非TAD固體粉末溶于氯仿溶劑中，并超聲5min，得到TAD溶液；