[發明專利]煙酰胺核糖及其還原態、鹽的制備方法

在審

• 申請號: 202010843458.9
• 申請日: 2020-08-20
• 公開（公告）號: CN111848710A
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 楊超文;符定良;王蕾;宋家良
• 申請（專利權）人: 深圳市迪克曼科技開發有限公司
• 主分類號: C07H19/048
• 分類號: C07H19/048;C07H1/00
• 代理公司: 深圳市深可信專利代理有限公司 44599
• 代理人: 彭光榮

本發明屬于有機合成技術領域，公開了一種煙酰胺核糖的制備方法，包括：使中間體A在TMSOTf存在下與煙酰胺反應得到中間體B的步驟，使中間體B與還原劑、堿反應得到中間體C的步驟，使中間體C與氧化劑反應得到中間體D的步驟，使中間體D脫保護基的步驟。本發明還公開了煙酰胺核糖還原態、煙酰胺核糖鹽的制備方法。本發明的方法成功解決了三氟甲磺酸離子的殘留問題，同時避免了由煙酰胺核糖還原態(NRH)直接氧化所導致的分解和氧化不徹底的問題，以及因此而導致產物純化困難和帶來的品質問題，該方法操作簡單，成本較低，產品純度高，容易實現工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體是一種煙酰胺核糖及其還原態、鹽的制備方法。

背景技術

煙酰胺核糖(NR，Nicotinamide riboside)，在1944年首次被科學家發現，是維生素B3的衍生物，并作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)的驅動物質。

而在2013年哈佛大學醫學院大衛辛克萊教授的研究報告中，研究人員給予兩歲小鼠注射可以產生煙堿酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD⁺的物質，并且其后觀察抵抗胰島素，炎癥和肌肉消減的指標。研究人員發現，只在一周時間，兩歲小鼠的組織回復到約為6個月大的小鼠。研究顯示，提升煙堿酰胺腺嘌呤二核苷酸，可以促進線粒體功能。而線粒體功能減弱是導致人類衰老的重要因素。另外，更有研究顯示，通過增強能量代謝，可以有效降低高脂肪飲食誘導的體重增加。為了評估煙酰胺核糖NR促進體重減輕的機制，研究人員測量了與肝線粒體功能相關的卡路里攝入量、活性、卡路里腰圍、靜息代謝率、身體組成、葡萄糖耐量、胰島素敏感性以及各種生物化學和代謝組學參數。這些數據與新型的體重減輕吸收不良機制一致，可以通過排泄的生物標志物進行追蹤。研究人員的報告表明，有喂食煙酰胺核糖補充劑的小鼠，相對于未補充煙酰胺核糖的小鼠，體重減輕更為明顯。研究人員指出，補充煙酰胺核糖，可以改善喂食過量食物的小鼠的代謝健康。另外，研究表明煙酰胺核糖NR具有保護受損神經元的能力。由于這種雙重潛力，研究人員推斷，煙酰胺核糖NR可以改善葡萄糖和脂質代謝，同時模擬治療DPN伴隨的神經性并發癥。然而，研究還需要進一步調查和數據，例如利用較低劑量，在肥胖人群身上進行針對2型糖尿病和相關神經病變的臨床試驗。煙酰胺核糖NR在21世紀初營養和代謝的研究中開始進入人們的視野，之前的研究發現其對于肥胖具有一定的抑制效果。瑞士聯邦理工大學Johan Auwerx教授實驗室博士研究生張宏波主導的研究發現，煙酰胺核糖能有效抑制老年小鼠干細胞衰老并延長小鼠壽命。

盡管煙酰胺核糖具有潛在的應用價值，但是仍然缺乏高效的合成煙酰胺核糖的方法，目前的合成方法各有缺陷：

方法一：以三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)實現化合物I與煙酰胺的對接，該方法產率高，產物構型的選擇性高，但是形成的三氟甲磺酸鹽在后處理過程中難以徹底去除三氟甲磺酸陰離子，這是因為三氟甲磺酸是強酸性的陰離子，與產物的吡啶陽離子結合緊密，殘留的三氟甲磺酸離子會影響產物作為食品食用；盡管可以通過陰離子交換柱實現三氟甲磺酸離子的置換，但是成本高昂，并且產物長期暴露在空氣中容易分解，因此無法高效實現工業化生產。

方法二：以四氯化錫為路易酸為催化劑代替三氟甲磺酸三甲基硅酯，雖然以高產率得到煙酰胺核糖，而且操作簡單，但是該方法無法實現立體選擇性得到β構型的煙酰胺核糖，同時殘留錫元素，最終產品無法滿足相關的品質要求。

方法三：通過四乙酰核糖先制備氯代三乙酰核糖，然后與煙酰胺對接，但是該方法產率非常低，副產物很多，構型選擇性差，純化困難，無法實現工業化生產。

因此，需要研究一種新的合成方法，既能高選擇性得到目標產物，又能保證產物中不含三氟甲磺酸陰離子，同時有效解決原有方法中因煙酰胺核糖脆弱的穩定性而導致純化難的問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種高純度、高收率、高選擇性制備煙酰胺核糖及其還原態、鹽的方法。