[發(fā)明專利]霉酚酸或其衍生物在制備犬瘟熱病毒抑制劑中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010843013.0
• 申請日: 2020-08-20
• 公開（公告）號: CN111973600B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發(fā)明（設計）人: 彭貴青;沈洲;焦哲
• 申請（專利權）人: 華中農(nóng)業(yè)大學
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61P31/14
• 代理公司: 武漢智嘉聯(lián)合知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 42231
• 代理人: 徐紹新

本發(fā)明公開了霉酚酸或其衍生物在制備犬瘟熱病毒抑制劑或犬瘟熱病治療藥物中的用途，體外抗病毒細胞試驗結果表明：霉酚酸能顯著改善犬瘟熱病毒導致的正常Vero細胞病變，且對Vero細胞無明顯毒性作用，其對犬瘟熱病毒的抑制EC₅₀值為2.752μM。因此，霉酚酸及其衍生物在抑制犬瘟熱病毒方面效果確切，可單獨或與其它抗犬瘟熱病毒藥物組合后用于制備犬瘟熱病毒抑制劑或犬瘟熱病治療藥物。

技術領域

本發(fā)明涉及霉酚酸及其衍生物在制備治療犬瘟熱藥物中的用途。

背景技術

犬瘟熱(CD)，也稱為卡雷氏病，是一種多系統(tǒng)性傳染病，會影響多種食肉動物。該疾病通常是致命的，并引起復雜的臨床體征，包括呼吸道，胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在大多數(shù)易感動物中，犬瘟熱病毒(CDV)感染的致死率在30％至80％之間，在雪貂中高達100％。最近，CDV的天然宿主被廣泛擴展，即使在非人類靈長類動物中也存在。在廣西省和中國北京發(fā)現(xiàn)恒河猴自然感染了CDV，死亡率為5％至30％。最近還報到了CDV存在許多瀕危物種的身上，包括阿穆爾虎，埃塞俄比亞狼和大熊貓。CDV是麻疹病毒(MV)的近親，是一種有包膜的單股負鏈RNA病毒，屬于是副粘病毒科中麻疹病毒屬的成員。CDV基因組編碼六個結構蛋白：血凝素蛋白(H)，融合蛋白(F)，膜蛋白(M)，磷蛋白(P)，大蛋白(L)和核衣殼蛋白(N)。自上世紀50年代以來，改良活疫苗的廣泛應用無疑降低了該疾病的發(fā)病率。然而，CDV仍然是狗的主要傳染病，并且在過去的幾十年中，已經(jīng)報道了幾次狗和野生動物的暴發(fā)。盡管已證明疫苗能成功控制犬中CDV的傳播，但該療法主要是基于臨床癥狀的控制。目前，尚未批準抗病毒藥物用于限制CDV在感染犬中的治療。

霉酚酸(MPA)具有抗菌，抗真菌，抗病毒，免疫抑制和抗癌特性。它能在體內通過抑制次黃〔嘌呤核〕苷酸脫氫酶的作用阻斷嘌呤核苷酸的合成。阻止T細胞，淋巴細胞的分裂及B細胞中抗體的形成從而作為一種免疫抑制因子。在分子生物學中用于篩選含大腸桿菌黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶基因的細胞。臨床上已經(jīng)使用了MPA的兩種衍生物：霉酚酸酯(MMF)和霉酚酸鈉(MPS)，它們作為主要的免疫抑制劑已被國內外廣泛應用于預防、治療移植器官急性排異反應。

查閱相關資料可知，目前仍未見霉酚酸及其衍生物在抑制犬瘟熱病毒方面的相關報道。因此，將霉酚酸及其衍生物引入抑制犬瘟熱病毒中，具有重大現(xiàn)實意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供霉酚酸及其衍生物在抑制犬瘟熱病毒中的新應用。

體外抗病毒細胞試驗結果表明：(1)霉酚酸能顯著改善犬瘟熱病毒導致的正常Vero細胞病變，且對Vero細胞無明顯毒性作用，其CC₅₀大于100μM。

(2)霉酚酸對犬瘟熱病毒的抑制EC₅₀值為2.752μM，霉酚酸在5μM、2.5μM、1.25μM、0.725μM、0.363μM、0μM時的TCID₅₀分別為10^-1.78/mL、10^-3.85/mL、10^-4.30/mL、10^-6.02/mL、10^-6.24/mL、10^-6.30/mL。在5μM可以下降4.5個滴度，大于7μM時病毒的毒價已經(jīng)檢測不出來。

(3)對病毒活性的間接免疫熒光和Western Blot的測定結果進一步證明了霉酚酸對犬瘟熱病毒的抑制作用。

因此，霉酚酸及其衍生物在抑制犬瘟熱病毒方面效果確切，可單獨或與其它抗犬瘟熱病毒藥物組合后用于制備犬瘟熱病毒抑制劑或犬瘟熱病治療藥物，當然，改藥物還可包含藥學上可接受的輔料。

附圖說明

圖1是霉酚酸在細胞水平對病毒的抑制效果。

圖2是霉酚酸對細胞毒性作用的CC₅₀的測定。