[發明專利]IOX1在自身免疫性疾病的預防和/或治療中的應用

有效

• 申請號: 202010834442.1
• 申請日: 2020-08-19
• 公開（公告）號: CN114073700B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 魏來
• 申請（專利權）人: 中山大學中山眼科中心
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61P37/06;A61P29/00;A61P27/02
• 代理公司: 北京領科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11690
• 代理人: 張丹

本發明公開了一種IOX1在自身免疫性疾病的預防和/或治療中的應用，特別是IOX1在Th17介導的體內炎癥的控制中的應用。發明人篩選了用于Th1和Th17培養物中IFN?γ和IL?17表達的抑制劑的表觀遺傳化合物集中庫，篩選確定出IOX1是CD4supgt;+/supgt;?T細胞中IL?17表達的有效抑制劑，還發現IOX1通過直接靶向TET2對Th17細胞中啟動子的活性來抑制Il17a表達。發明人通過葡萄膜炎模型進一步證實IOX1通過調節Th17細胞的遷移和功能在體內發揮抗炎作用，可以有效控制Th17介導的體內炎癥。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及IOX1在自身免疫性疾病的預防和/或治療中的應用，特別是IOX1在Th17介導的體內炎癥的控制中的應用以及IOX1在眼部炎性疾病(如葡萄膜炎)的預防和/或治療中的應用。

背景技術

CD4⁺T輔助性(Th)細胞在宿主防御病原體入侵中起到了至關重要的作用。然而，它們的異常激活卻構成了許多自身免疫性疾病(如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、多發性硬化癥、牛皮癬、克羅恩氏疾病和I型糖尿病)的發病機理的基礎。初始CD4⁺T細胞可以分化成以下功能性亞群，包括Th1、Th2、Th17、Treg、Tfh等。這一過程通過細胞外刺激觸發的主轉錄調控因子的激活和表觀基因組共同決定的染色質可接近性進行協同調控。盡管在過去的二十年中已經明確定義了用于詳細說明Th的轉錄控制和表觀遺傳控制的多個關鍵步驟，但仍然亟需開發出可微調CD4⁺T細胞介導的炎癥反應的治療方法，以便治療自身免疫性疾病。

炎性Th17細胞在幾種自身免疫性疾病中起著關鍵性的免疫致病作用。因此，靶向Th17細胞同時介導這些細胞的分化和炎性功能的分子是一種用于治療自身免疫疾病的可行療法。靶向IL-17和IL-23的生物制劑(單克隆抗體)以及RORγt抑制劑已經在治療某些疾病(如牛皮癬和類風濕性關節炎)方面顯示出強大的功效，但對葡萄膜炎和克羅恩氏病等其他疾病是無效的。

自身免疫性葡萄膜炎(AU)是一種由自身免疫失衡等多種原因引起的常見難治性眼病,青壯年發病，在我國患者人數已逾500萬，致盲率高達35％，已成為我國日益突出的重大致盲性眼病?；颊弑憩F為反復發作的眼局部炎癥伴隨全身組織器官炎性反應，嚴重影響正常生活，因此，醫療介入變得相當重要。在此階段(或此階段前)，常規臨床治療為激素配合免疫抑制劑，通過全身免疫機能抑制的方法治療自身免疫性葡萄膜炎。目前常規的自身免疫性葡萄膜炎治療藥物容易在患者中產生不良副作用。

發明內容

為克服現有技術的不足，本發明提供一種通式Ⅰ的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物在制備預防和/或治療自身免疫性疾病的藥物中的應用，

其中，R₁-R₅獨立地選自：氫、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的雜環基烷基、-COR₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-CH＝NR₆、-CN、-OR₆、-OC(O)R₆、-S(O)_t-R₆、-NR₆R₇、-NR₆C(O)R₇、-NO₂、-N＝C₁₆R₇和鹵素；

t為0、1或2；

R₆和R₇獨立地選自：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基和鹵素。