[發(fā)明專利]KMT5A在調(diào)控膠質(zhì)瘤干細(xì)胞特性及膠質(zhì)瘤診治中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010832156.1
• 申請(qǐng)日: 2020-08-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112011614B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓明志;王帥;趙文博;孔楊;王東海;王劍;李新鋼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): C12Q1/6886
• 分類(lèi)號(hào): C12Q1/6886;A61K45/00;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 宋海海

本發(fā)明提供KMT5A在調(diào)控膠質(zhì)瘤干細(xì)胞特性及膠質(zhì)瘤診治中的應(yīng)用，屬于生藥醫(yī)藥和分子生物學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)KMT5A(賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5A)基因及其表達(dá)產(chǎn)物在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，且與膠質(zhì)瘤分級(jí)的增加呈正相關(guān)；KMT5A的表達(dá)量與膠質(zhì)瘤的預(yù)后相關(guān)。并且通過(guò)調(diào)控KMT5A的表達(dá)可控制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞成球能力(GSC stemness)及腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)水平。同時(shí)，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中KMT5A特異性抑制劑UNC0379可以通過(guò)抑制其催化的組蛋白4賴氨酸20位甲基化修飾(H4K20me1)進(jìn)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，因此具有良好的實(shí)際應(yīng)用之價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生藥醫(yī)藥和分子生物學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及KMT5A在調(diào)控膠質(zhì)瘤干細(xì)胞特性及膠質(zhì)瘤診治中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開(kāi)該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對(duì)本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma,GBM)是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，惡性程度極高(世界衛(wèi)生組織[WHO]IV級(jí))。目前主要的治療方案是在達(dá)到最大的安全切除范圍后，與烷基化劑替莫唑胺進(jìn)行聯(lián)合放化療，即使如此，患者的平均生存期也僅為14.6個(gè)月，兩年生存率低至3.3％。因此，開(kāi)發(fā)新的治療策略以延長(zhǎng)患者生存期是目前膠質(zhì)瘤治療面臨的首要任務(wù)。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(Glioblastoma stem cell,GSC)是神經(jīng)膠質(zhì)瘤中具有干細(xì)胞特性(GSC stemness)的一類(lèi)重要的細(xì)胞亞群，其特點(diǎn)為具有自我更新能力及體外成球能力，并表達(dá)多種干細(xì)胞標(biāo)志物(CD133、NESTIN、SOX2、CD44等)，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生，維持，復(fù)發(fā)和放療抵抗中起著重要的作用。而研究膠質(zhì)瘤干細(xì)胞發(fā)生和進(jìn)展的分子機(jī)制，對(duì)參與腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑進(jìn)行干預(yù)已被證實(shí)能夠顯著提高患者預(yù)后，并成為未來(lái)腫瘤生物治療的主力軍。

KMT5A是蛋白賴氨酸甲基化酶(protein lysine methyltransferases，KMT)的家族成員之一。具有SET結(jié)構(gòu)域是多數(shù)KMT家族成員的特點(diǎn)，不同KMT可催化多種蛋白發(fā)生不同形式的賴氨酸甲基化，如單甲基化、雙甲基化或三甲基化。它是已知哺乳動(dòng)物體內(nèi)唯一催化組蛋白4賴氨酸20位甲基化(H4K20me1)的單甲基化酶。組蛋白賴氨酸甲基化是一種常見(jiàn)的轉(zhuǎn)錄后修飾，同精氨酸甲基化修飾一樣在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄等方面起著十分重要的作用。以往的文獻(xiàn)已發(fā)現(xiàn)KMT5A及其催化的H4K20me1修飾在腫瘤的惡性增殖等功能方面發(fā)揮重要的作用，已有報(bào)道證明KMT5A在乳腺癌、胃癌、前列腺癌等癌癥中表達(dá)水平異常上調(diào)，且與不良預(yù)后相關(guān)。然而，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，目前本領(lǐng)域內(nèi)針對(duì)KMT5A與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞關(guān)系的研究還較少，關(guān)于KMT5A在人腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中的臨床意義以及其功能的潛在機(jī)制仍缺乏深入研究。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供KMT5A在調(diào)控膠質(zhì)瘤干細(xì)胞特性及膠質(zhì)瘤診治中的應(yīng)用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，KMT5A(賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5A)基因及其表達(dá)產(chǎn)物在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，且與膠質(zhì)瘤分級(jí)的增加呈正相關(guān)；KMT5A的表達(dá)量與膠質(zhì)瘤的預(yù)后相關(guān)。并且通過(guò)調(diào)控KMT5A的表達(dá)可控制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞成球能力(GSC stemness)及腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)水平。同時(shí)，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中KMT5A特異性抑制劑UNC0379可以通過(guò)抑制其催化的組蛋白4賴氨酸20位甲基化修飾(H4K20me1)進(jìn)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。基于上述研究結(jié)果，從而完成本發(fā)明。

具體的，本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供用于檢測(cè)KMT5A和/或H4K20me1的物質(zhì)在制備如下任意一種或多種產(chǎn)品中的應(yīng)用：

(a1)膠質(zhì)瘤診斷或輔助診斷產(chǎn)品；

(a2)膠質(zhì)瘤預(yù)后評(píng)估或輔助預(yù)后評(píng)估產(chǎn)品。

其中，所述診斷包括對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)的診斷；