[發明專利]治療骨性關節炎的一氧化氮原位水凝膠

有效

• 申請號: 202010823150.8
• 申請日: 2020-08-06
• 公開（公告）號: CN111973550B
• 公開（公告）日: 2023-05-19
• 發明（設計）人: 趙應征;魯翠濤;徐荷林;姚情;陳睿;蘭清華
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/22;A61K47/36;A61K47/24;A61K38/18;A61P19/02;A61P19/08;A61P29/00;A61K33/00
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本發明的治療骨性關節炎的一氧化氮原位水凝膠，包括水凝膠基質和一氧化氮納米泡，一氧化氮納米泡均勻地分散于水凝膠基質中。水凝膠基質由兒茶酚端基化的聚氧乙烯?聚氧丙烯?聚氧乙烯共聚物、肝素?泊洛沙姆和酸性成纖維細胞生長因子組成，兒茶酚端基化的聚氧乙烯?聚氧丙烯?聚氧乙烯共聚物和肝素?泊洛沙姆的質量比為1～5∶10，酸性成纖維細胞生長因子與肝素?泊洛沙姆的摩爾質量相等。一氧化氮納米泡是由蛋黃磷脂和泊洛沙姆為泡膜材料包裹一氧化氮氣體形成的泡囊組成，蛋黃磷脂和泊洛沙姆的質量比為1∶25，粒徑范圍為500～900nm，濃度為1×10⁷～5×10⁷個/mL。本發明的一氧化氮原位水凝膠注射到關節腔中，用于治療骨性關節炎。

技術領域

本發明涉及一種治療骨性關節炎的原位制劑，特別涉及一種治療骨性關節炎的一氧化氮原位水凝膠。

背景技術

骨性關節炎(OA)是一種常見的慢性進展性關節炎，其病理特點是關節軟骨變性、破壞，軟骨下骨硬化。關節邊緣和軟骨下骨反應性增生，骨贅形成。骨性關節炎多見于老年人，流行病學調查顯示其在55-64歲人群中的發病率為40％，在65歲以上人群中的發病率達60％，隨著世界人口老齡化加速及體育運動興盛，骨性關節炎發病率也呈逐年上升趨勢。骨關節炎是一類以軟骨退變伴隨滑膜組織炎癥為主要特征的慢性退變性疾病。骨性關節炎患者出現疼痛、關節變形，嚴重者導致肢體殘疾，使老年人生活質量下降，帶來肉體和精神上雙重痛苦，已引起了廣泛關注。

研究發現，一氧化氮對于骨性關節炎具有很好的治療作用。相比傳統的非甾體抗炎藥，一氧化氮供體型非甾體抗炎藥不良反應少，成為一氧化氮治療骨性關節炎的主要方法。一氧化氮供體化合物分為兩類：非酶生型和酶生型。非酶生型一氧化氮供體化合物大部分來自硝基化合物，包括硝普鹽、有機或無機亞硝酸鹽和硝酸鹽、亞硝胺、氮芥、聯氨等，劑量小且毒副作用大。而酶生型一氧化氮供體化合物(如精氨酸)需要通過體內生物酶等作用分解產生出一氧化氮分子。一氧化氮供體型非甾體抗炎藥的傳統口服給藥途徑由于存在“首過效應”，使得產生的一氧化氮到達關節病變部位的濃度很低，且難以維持。而關節腔內注射的一氧化氮供體型非甾體抗炎藥，因缺少降解酶而不能產生一氧化氮。因此，傳統的關節腔注射一氧化氮供體型非甾體抗炎藥并不能起到抑制關節軟骨退變的作用。

一氧化氮分子是氣體形態，一氧化氮氣體(NO)微溶于水，在20℃的水中溶解度僅為5.6×10^-3g/L(相當于0.186μmol/L)，無法制成普通給藥劑型，發揮骨性關節炎治療作用。

原位水凝膠是一類以溶液狀態給藥后，能在用藥部位立即發生相轉變，由液態轉化形成非化學交聯半固體水凝膠的制劑。水凝膠劑具有良好的組織相容性，在給藥部位滯留時間長；同時可起到貯存藥物，防止藥物受環境影響等作用。根據形成機制的不同，可以將原位水凝膠分為溫度敏感型、pH敏感型以及離子敏感型等。原位水凝膠劑作為一種新型的藥物劑型，廣泛用于緩釋、控釋及脈沖釋放等新型給藥系統，原位水凝膠可應用于皮膚、眼部、鼻腔、口腔、陰道、直腸等多種途徑給藥，已成為藥劑學與生物技術領域的一個研究熱點。

雖然原位水凝膠在關節腔給藥和局部治療方面具有多種優點，但是一氧化氮是氣體，目前尚未見到能將一氧化氮氣體高效攜載于原位水凝膠中的研究報道。因此，制備高效攜載一氧化氮氣體的原位水凝膠是發揮一氧化氮治療骨性關節炎作用的限制性瓶頸。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點(即：缺乏高效攜載一氧化氮氣體的原位水凝膠)提供一種能在關節腔局部起效的一氧化氮原位水凝膠，為保證一氧化氮有效濃度和骨性關節炎治療效果提供最大的保障，同時滿足臨床治療的安全、有效、便捷、經濟的要求。

通過大量實驗發現，本發明人獲得一種能在關節腔局部起效的一氧化氮原位水凝膠，該水凝膠包括水凝膠基質和一氧化氮納米泡，一氧化氮納米泡均勻地分散于水凝膠基質中。