[發明專利]注射用鹽酸罌粟堿粉針劑及其質量檢測方法

有效

• 申請號: 202010822009.6
• 申請日: 2020-08-15
• 公開（公告）號: CN111796043B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 姜長通;滿春蘭;李明慧;周雨汐
• 申請（專利權）人: 山東北大高科華泰制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/06
• 分類號: G01N30/06;G01N30/74;A61K9/19;A61K31/472;A61K47/10;A61K47/18;A61P9/08;A61P7/02;A61P11/00;A61P29/00
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本發明涉及注射用鹽酸罌粟堿粉針劑及其質量檢測方法，具體地說，涉及使用高效液相色譜法測定粉針劑中的雜質A、B、C、D、E、F的含量，其包括如下操作：照中國藥典2015年版四部“0512高效液相色譜法”的規范進行測定；以Eclipse XDB?C8柱作為色譜柱；流動相：流動相A為3.4g/L磷酸二氫鉀溶液用稀磷酸調節至pH3.0，流動相B為乙腈，流動相C為甲醇；采用梯度洗脫程序，檢測波長238nm；在系統適用性試驗中雜質A峰與罌粟堿峰之間的分離度不小于1.5。本發明還涉及一種注射用鹽酸罌粟堿粉針劑。本發明方法和注射用鹽酸罌粟堿粉針劑呈現如說明書所述優異技術效果。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種作為血管擴張藥的鴉片類生物堿，尤其是涉及一種罌粟堿的冷凍干燥粉針劑。本發明還涉及罌粟堿冷凍干燥粉針劑的質量檢測方法，尤其是測定其中特定雜質的含量的方法。本發明罌粟堿的冷凍干燥粉針劑呈現如本文所述優異技術效果。

背景技術

罌粟堿，臨床上常用其鹽酸鹽，英文名Papaverine Hydrochloride，鹽酸罌粟堿的分子式為C20H21NO4·HCl，分子量375.85，化學名稱為1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽，鹽酸罌粟堿的化學結構式如下：

鹽酸罌粟堿是一種血管擴張藥，為非特異性平滑肌解痊劑，特別是對肺動脈、竇動脈、大血管產生非特異性的動脈擴張和平滑肌松弛。它直接作用于平滑肌細胞，抑制磷酸二酯酶，增加細胞內環磷酸腺苷(CAMP)的濃度，CAMP將血管平滑肌中的觸酶移出細胞質，產生一個沒有神經參與的直接的平滑肌松弛效應。大劑量的鹽酸罌粟堿可引起低血壓和也動過速。鹽酸罌粟堿也可抑制也臟傳導，直接作用于也肌細胞，延長不應期。對中樞神經系統沒有作用。

鹽酸罌粟堿主要用于腦血栓形成、肺栓塞、肢端動脈痙攣癥及動脈栓塞性疼痛等。對高血壓、心絞痛、幽門痙攣、膽絞痛、腸絞痛、支氣管哮喘等在一般劑量下療效不顯著。

鹽酸罌粟堿口服的生物利用度為68％-89％，首過效應為70％，控釋劑型為22％-29％，服用后1-2小時達血漿峰濃度。鹽酸罌粟堿口服常用量，每次30～60mg，一日3次。極量，一次200mg，一日600mg。肌內注射或靜滴：每次30mg，一日90～120mg，一日量不宜超過300mg。

國外早在1969年已經實現了罌粟堿全合成，1980年我國才實現其化學合成并用于臨床。譚忠琴文獻(譚忠琴，等，鹽酸罌粟堿的合成路線圖解，武漢工程大學學報，Vol.42No.1Feb.2020，42(1):1-7)詳細綜述了鹽酸罌粟堿的各種合成路線，包括以不同的原料藥和工藝路線，對鹽酸罌粟堿及關鍵中間體16和21的合成方法進行綜述(合成路線1～3)，尤其是結合我國國情重點分析目前我國所采用的合成路線(合成路線4～5)的特點。目前各國所使用的鹽酸罌粟堿大多通過如下工藝路線制備得到：

進一步與鹽酸成鹽形成鹽酸罌粟堿。

原料藥中殘余酰胺化合物和二氫罌粟堿化合物是需要特別關注的。

另外，制劑中的降解產物亦是需要特別關注的，制劑在長期存在過程中可能會降解產生下式所示罌粟醇：

尤其是，本發明人已經發現，添加有甘露醇的冷凍干燥粉針劑在長期貯藏過程中其罌粟醇的含量呈現有必要特別關注的增加。

本領域仍然期待有新的方法來制備鹽酸罌粟堿的制劑例如其冷凍干燥粉針劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備具有優良性能的鹽酸罌粟堿制劑例如其冷凍干燥粉針劑的方法。本發明人出人意料地發現，通過本發明方法制備的包含甘露醇的罌粟堿冷凍干燥粉針劑，其呈現優良的性能例如優良的化學穩定性，特別是其中的罌粟醇增加受到顯著抑制，本發明基于此類發現而得以完成。