[發明專利]一種3-嗎啉基-4-芳硒基馬來酰亞胺化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202010816817.1
• 申請日: 2020-08-12
• 公開（公告）號: CN111978237B
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 吳戈;馬云飛
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: C07D207/456
• 分類號: C07D207/456
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種3?嗎啉基?4?芳硒基馬來酰亞胺化合物的制備方法，在有機溶劑中，氧氣條件下，以芳硼酸、硒粉、嗎啡啉和N?甲基馬來酰亞胺為反應原料，在過渡金屬銅催化劑、銀鹽、配體和堿的共同協同催化作用下，通過四組分串聯反應得到3?嗎啉基?4?芳硒基馬來酰亞胺化合物。所述方法反應條件簡單、產物的產率和純度高，為3?嗎啉基?4?芳硒基馬來酰亞胺化合物的制備開拓了合成路線和方法，具有良好的應用潛力和研究價值。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成技術領域，尤其是涉及一種3-嗎啉基-4-芳硒基馬來酰亞胺化合物的制備方法。

背景技術

3，4-雙官能化馬來酰亞胺作為核心骨架廣泛存在于海洋天然生物堿和具有重要生物活性的抗腫瘤活性分子、候選藥物分子和AIE熒光材料中，例如：G2細胞周期檢查點激酶Isogranulatimide、LPS誘導巨噬細胞抑制劑Himanimide A、抗乳腺癌藥Camphorataimide B、特異性Porcupine抑制劑、海洋生物堿aqabamycin G和肝臟x受體激動劑GSK3987。此外，馬來酰亞胺還可以進行豐富多樣的官能團轉換合成琥珀酰亞胺、四氫吡咯和2-吡咯酮等衍生物。因此，探索從廉價易得的原料高效構建3，4-雙官能化馬來酰亞胺成為當前有機化學、藥物化學和材料科學研究的熱點之一。

另外一方面，考慮到芳硒醚化合物在藥物研發中具有潛在的應用價值，發展將芳硒基引入馬來酰亞胺分子結構中的方法引起了合成化學家們的關注。Baidya課題組報道了過渡金屬釕催化馬來酰亞胺與二芳基二硒醚的氧化硒基化反應，然而，二芳基二硒醚的預先制備和貴金屬釕催化劑的使用，使得該反應不能夠有效地應用于藥物分子的后期修飾，減少了創新藥物分子的發現機會。因此，發展新型的硒基化試劑，對馬來酰亞胺直接催化胺芳硒基化將是一種有效的策略，一步反應即可實現碳-氮鍵和雙碳-硒鍵的高效構建和含藥物分子的引入。最近，我們課題組報道了銅催化馬來酰亞胺的胺硒基化反應(OxidativeAminoarylselenation of Maleimides via Copper-Catalyzed Four-Component Cross-Coupling，Organic Letters 2019，21，3，745-748)?？紤]到芳硒基和馬來酰亞胺母核結構在創新藥物研發的重要性，因此，對于簡便、易于處理、底物廉價易得的原料來制備3-嗎啉基-4-芳硒基馬來酰亞胺化合物顯得尤為重要，尤其是利用廉價易得、穩定、實驗操作方便的芳硼酸作為苯基化試劑制備3-嗎啉基-4-芳硒基馬來酰亞胺化合物的反應，至今未曾報道，仍存在繼續進行研究和探索的必要，這也是本發明得以完成的基礎和動力所在。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是3-嗎啉基-4-芳硒基馬來酰亞胺化合物的制備方法的合成路線問題。

為解決以上技術問題，本發明提供下述技術方案：

一種3-嗎啉基-4-芳硒基馬來酰亞胺化合物的制備方法，在有機溶劑中，氧氣條件下，以芳硼酸、硒粉、嗎啡啉和N-甲基馬來酰亞胺為反應原料，在過渡金屬銅催化劑、銀鹽、配體和堿的共同協同催化作用下，通過四組分串聯反應得到3-嗎啉基-4-芳硒基馬來酰亞胺化合物；

上述的反應過程，可用下述的反應式表示：

所述芳硼酸、硒粉、嗎啡啉和N-甲基馬來酰亞胺的摩爾比為3∶3∶3∶1。

(1)過渡金屬銅催化劑

本發明中的過渡金屬銅催化劑是醋酸銅、溴化亞銅、三氟甲磺酸銅、氯化亞銅、溴化銅或碘化亞銅，優選為碘化亞銅，以摩爾量計，所述碘化亞銅的用量與所述N-甲基馬來酰亞胺用量的20％。

(2)銀鹽

本發明中的銀鹽為氧化銀、碳酸銀、醋酸銀或硝酸銀，優選為碳酸銀，以摩爾量計，所述銀鹽的用量與所述N-甲基馬來酰亞胺用量比為2∶1。