[發明專利]一種N-取代-3-甲巰基-4-嗎啉基馬來酰亞胺化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202010816680.X
• 申請日: 2020-08-12
• 公開（公告）號: CN112028808B
• 公開（公告）日: 2023-10-13
• 發明（設計）人: 盛思佳;馬云飛;吳戈
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: C07D207/456
• 分類號: C07D207/456
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種N?取代?3?甲巰基?4?嗎啉基馬來酰亞胺化合物的制備方法，在有機溶劑中，氧氣條件下，以甲巰基布恩特鹽、嗎啡啉和N?取代馬來酰亞胺為反應原料，通過過渡金屬銅催化的串聯反應得到N?取代?3?甲巰基?4?嗎啉基馬來酰亞胺化合物。所述方法反應條件簡單、產物的產率和純度高，為N?取代?3?甲巰基?4?嗎啉基馬來酰亞胺化合物的制備開拓了合成路線和方法，具有良好的應用潛力和研究價值。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成技術領域，尤其是涉及一種N-取代-3-甲巰基-4-嗎啉基馬來酰亞胺化合物的制備方法。

背景技術

3，4-雙官能化馬來酰亞胺作為核心骨架廣泛存在于海洋天然生物堿和具有重要生物活性的抗腫瘤活性分子、候選藥物分子和AIE熒光材料中，例如：G2細胞周期檢查點激酶Isogranulatimide、LPS誘導巨噬細胞抑制劑Himanimide A、抗乳腺癌藥Camphorataimide B、特異性Porcupine抑制劑、海洋生物堿aqabamycin G和肝臟x受體激動劑GSK3987。此外，馬來酰亞胺還可以進行豐富多樣的官能團轉換合成琥珀酰亞胺、四氫吡咯和2-吡咯酮等衍生物。因此，探索從廉價易得的原料高效構建3，4-雙官能化馬來酰亞胺成為當前有機化學、藥物化學和材料科學研究的熱點之一。

3，4-雙官能化馬來酰亞胺的活性分子

由于含有馬來酰亞胺結構的化合物如此重要，藥物化學家對其母體結構的修飾合成開展了大量研究，然而，目前僅數例報道3-巰基-4-胺基馬來酰亞胺衍生物的合成方法：2002年，Dubinina，G.G.等人報道了(Reactions of 3，4-dichloromaleimides with N-andS-nucleophiles，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal，68，47-51；2002)，利用3，4-二氯馬來酰亞胺、芳胺和硫酚在三乙胺條件下回流得到3-氨基-4-芳巰基馬來酰亞胺化合物，然而該反應需要價格昂貴的3，4-二氯馬來酰亞胺作為原料，甚至使用惡臭的硫酚容易造成環境污染。2018年，東華大學的趙圣印教授等人報道了(Three-Component Coupling ReactionsofMaleimides，Thiols，and Amines：One-Step Construction of 3，4-Heteroatom-functionalized Maleimides by Copper-Catalyzed C(sp2)-H Thioamination，AdvancedSynthesisCatalysis，2018，360，173-179；)，利用過渡金屬銅/氧氣催化馬來酰亞胺、芳胺和硫酚的三組分串聯反應實現3-胺基-4-芳巰基馬來酰亞胺目標化合物的制備，使用惡臭的硫酚容易造成環境污染。2020年，我們課題組也報道了銅催化馬來酰亞胺、嗎啡啉和甲巰基布恩特鹽的多組分串聯反應合成N-取代-3-甲巰基-4-嗎啉基馬來酰亞胺化合物(Copper-Catalyzed Oxidative Thioamination of Maleimides with Amines and BunteSalts，Organic Letters 2020，22，5，1863-1867)，然而該反應條件在考察甲巰基布恩特鹽作為硫甲基化反應時僅只能適用于特殊結構的嗎啡啉化合物，缺乏一種簡單高效，普適性強適用于系列嗎啡啉化合物的催化體系。另外一方面，使用無味、穩定的甲巰基布恩特鹽作為硫基化試劑，可以有益于合成不同藥理活性和生物活性的N-取代-3-甲巰基-4-嗎啉基馬來酰亞胺化合物，這也是本發明得以完成的基礎和動力所在，仍然存在繼續進行研究和探索的必要。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是N-取代-3-甲巰基-4-嗎啉基馬來酰亞胺化合物的制備方法的合成路線問題。

為解決以上技術問題，本發明提供下述技術方案：