[發明專利]ErbB2抗體與Saracatinib聯合應用在制備治療乳腺癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010808800.1
• 申請日: 2020-08-12
• 公開（公告）號: CN111773385B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 彭菲;顧超
• 申請（專利權）人: 浙江時邁藥業有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇長德知識產權代理有限公司 32478
• 代理人: 詹朝

本發明涉及ErbB2抗體與Saracatinib聯合應用在制備治療乳腺癌藥物中的應用，本發明的ErbB2抗體與Saracatinib聯用時具有協同抑制ErbB2陽性腫瘤生長的作用，有著廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體的涉及抗ErbB2抗體與Saracatinib聯合應用在治療乳腺癌中的應用。

技術背景

近年全球臨床癌癥的發病率中，乳腺癌居于女性惡性腫瘤發病率首位，在全球癌癥發病率中也僅次于肺癌，顯然乳腺癌是危害女性健康的第一大惡性腫瘤，而外科手術是治療乳腺癌的主要手段，化療與放療為公認的輔助治療方法。但近年來，隨著靶向治療與抗腫瘤方法的研究不斷深入，分子病理和基因分型的發展，針對乳腺癌的單抗藥物得到迅速發展。其中曲妥珠單抗((商品名赫賽汀，Herceptin)是第一個用于治療ErbB2陽性轉移性乳腺癌的抗體藥物。

ErbB2，表皮生長因子受體2(又名Neu、HER2、CD340或p185)，屬于表皮生長因子受體(EGFR/ErbB)家族，主要定位在細胞膜上，少量表達在細胞質中。其膜外區包括I、II、III、IV四個結構域，膜內區的多個環狀結構使其具有酪氨酸激酶活性。ErbB2的活化形式有兩種：一種是配體非依賴的同源二聚體，另一種是配體依賴的異源二聚體，從而激活以P13K-PKB/Akt、MAPK途徑為主的下游相關通路，從而對細胞的增殖、分化、遷移、粘附、轉化、存活產生多效應影響，其中異源二聚體產生的信號更強，是二聚體中最重要的信號轉導途徑。臨床研究表明，25％-30％乳腺癌患者的癌組織中有ErbB2基因的過度表達，此類ErbB2過表達的乳腺癌生長速度快、侵襲性強，易發生早期轉移。對放、化療不敏感，易復發。故無病生存期短，預后差。而ErbB2抗體可以通過作用于腫瘤表面的ErbB2，阻止其同/異源二聚化，進而阻斷P13K/AKT及MAPK信號通路和/或能顯著下調ErbB2的表達，逆轉細胞的惡性表型；并通過招募表達IgGFc受體的NK細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等發揮抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)、補體依賴的細胞毒作用(CDC)以殺傷腫瘤細胞，從而達到抑制增殖，抗存活的效果。

Herceptin單藥治療在轉移性乳腺癌中的反應率達到了15-35％，而與單劑化療藥物聯用時反應率升高至50-80％。在已發生淋巴結轉移或者存在著淋巴結轉移高風險的ErbB2陽性乳腺癌的輔助治療中，如果在化療的同時或者之后序貫應用赫賽汀，乳腺癌的復發率可以降低50％左右，而總生存率可以增加了33％。雖然赫賽汀在臨床治療中已獲得了巨大的成功，但是也只有約30％的乳腺癌患者在初次接受赫賽汀治療時即有反應，而大部分這些初次治療就有效的乳腺癌在治療后一年內又發生了腫瘤的復發與進展。近年來，大量的研究都集中在赫賽汀耐藥可能的發生機制上。這些機制包括膜相關糖蛋白黏蛋白4(mucin4，MUC-4)分子的過表達封閉曲妥珠單抗結合位點或直接激活ErbB2的胞內酪氨酸激酶，ErbB2剪接突變體的形成(p95-HER2)仍可與HER3形成異源二聚體并激活下游通路，信號通路關鍵分子的突變(如PTEN缺失，AKT信號增強，SRC家族激活)導致下游信號組成性激活，激活HER家族其它成員或者其它受體介導下游信號通路的重新激活(如EGFR、IGF-1R、CXCR4、整合素β1)，抗凋亡蛋白及細胞周期調節因子失調誘導細胞周期停滯等。研究人員發現，當聯合應用赫賽汀和某些藥物不僅能夠進一步提高抗腫瘤活性，還能夠在一定程度上克服ErbB2陽性的乳腺癌細胞對赫賽汀的耐藥。

發明內容

基于上述發現，本發明提供一種新的ErbB2抗體能夠單獨使用或與其他藥物協同作用抑制ErbB2陽性細胞或腫瘤的生長。

本發明提供以下技術方案：

一種人源化抗ErbB2抗體，由重鏈和輕鏈組成，重鏈和輕鏈分別包括可變區和恒定區，其中重鏈可變區序列為SEQ ID NO:1，輕鏈可變區序列為SEQ ID NO:5。