[發明專利]含有小檗堿的酸-堿加成鹽、其制備方法及其作為藥物的用途

有效

• 申請號: 202010799775.5
• 申請日: 2020-08-10
• 公開（公告）號: CN112851660B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 李政;張陸勇;蔡宗余
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07C59/90;C07C59/305;C07C53/124;C07C323/22;A61P1/16;A61P31/12;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04;A61P3/00;A61P9/10;A61P29/00;A61P35/00
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本發明涉及一類小檗堿和具有藥理活性的有機酸組成的新型酸?堿加成鹽、其制備方法及作為制備預防或/和治療多種疾病或功能障礙，如糖尿病、糖尿病并發癥、血脂異常、他汀類非耐受患者的血脂異常、高血脂、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病合并血脂異常、肥胖、代謝綜合癥、前驅糖尿病、炎癥、癌癥以及各種肝臟疾病或功能障礙，如脂肪肝、非酒精脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病、肝移植抗宿主病、病毒引起的慢性肝病及酒精性肝病等，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及新型治療性化合物、藥物組合物，及其制備方法和在治療中的應用，屬于醫藥技術領域。本發明中涉及的小檗堿和具有藥理活性的有機酸組成的新型酸-堿加成鹽在該領域具有獨特性和新穎性。

背景技術

代謝綜合癥是以葡萄糖與脂質代謝異常為特征的常見病，伴有低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白膽固醇降低，其常見的病癥為肥胖病、糖尿病、高血脂癥、動脈粥樣硬化和脂肪肝等，其中，糖尿病患者還常并發有高脂血癥、心血管病、糖尿病腎病、糖尿病神經病變等疾病。

據世界衛生組織公布，目前世界范圍內超過2.2億人患糖尿病，其中，中國已成為全球糖尿病人最多的國家，超過9200萬糖尿病患者，而且我國目前的糖尿病發病率還處于上升期，據估算中國目前糖尿病前期患者約為1.5億。持續擴大的糖尿病人群已給社會帶來了巨大的經濟與醫療負擔。世界衛生組織指出，如果不采取有效措施來應對糖尿病的發展，預計在未來10年內，僅心臟病、中風和糖尿病就將給中國帶來至少5500億美元的經濟損失。因此，以糖尿病為典型的代謝綜合癥已成為威脅人類健康的一類嚴重疾病。代謝綜合征可以通過飲食調節和鍛煉治療，當這些不能緩解癥狀時，需要進行藥物治療。在代謝綜合癥的藥物治療方面，目前臨床使用的降糖藥或降脂藥等作用單一，均不同時具備較理想的改善代謝綜合征各項病理指標的作用，因此，針對多個領域的改善代謝綜合征藥物研究正在進行，以期為代謝綜合征患者帶來更安全有效的新型藥物。

癌癥是涉及細胞異常生長的一類疾病，這些細胞具有入侵或擴散至人體其他部位的潛在能力。最常見的癌癥包括肺癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌等。盡管對癌癥有多種治療手段選擇，如手術、放化療、內分泌治療、靶向治療和姑息療法，但癌癥依舊是人類健康的最大威脅，亟需相關藥物或輔助療法用于改善癌癥患者生活質量及控制癌癥進展。

器官纖維化是指由于微生物、化學物質、免疫反應等活體內的反應、飲食習慣、環境、遺傳背景等各種原因(也包括原因不明)引起的感染、炎癥、脂肪等活體內物質的蓄積、組織或細胞的變性等導致器官受到損傷、發生壞死等之后，無法充分再生，發生結締組織增生形成纖維化。已知在肝、肺、心臟、腎臟、腦神經系統等各種器官，以及肌肉、骨骼、皮膚等眾多器官、組織中均可發生。肝硬化是肝臟中發生纖維化的典型病理狀態，是各種原因(如藥物性肝損傷，脂肪肝，慢性肝炎等)導致的肝病慢性發展到最終的病態，由于功能性的肝細胞減少和纖維組織增生，肝功能顯著降低。全球有約2000萬肝硬化患者，但目前尚無有效的治療藥物。當前，主要預防手段是如何通過各種對癥療法來延緩慢性肝病向肝硬化的發展。肺纖維化中，除了由間質性肺炎等肺炎伴隨的肺損傷引起的纖維化以外，還存在原因不明的特發性肺纖維化，該疾病出現咳嗽、胸痛、呼吸困難等癥狀，嚴重影響患者生活質量，且預后不良。心肌纖維化為心肌、心臟瓣膜的組織發生纖維化的疾病，其以由冠狀動脈循環功能衰竭、感染或免疫反應等引起的心肌病及瓣膜病等為原發病，可發展至心力衰竭狀態。在腎臟中，如果伴隨慢性腎病的發展而在腎臟組織內造成纖維化，會導致腎功能急劇惡化而到達不可恢復的狀態。總之，器官纖維化的發展是引起該器官、組織的功能的不可逆的惡化而預后極其不良的嚴重病情，但目前尚缺乏有效藥物。作為對肝硬化唯一有效的治療方法是肝移植，但肝移植存在器官供體不足、醫療成本高、在活體肝移植的情況下具有對供體的健康風險等眾多問題。因此，針對器官纖維化藥物的開發成為該領域的研究熱點，以期為器官纖維化患者帶來更經濟、安全、有效的新型藥物。