[發(fā)明專利]一種葡萄糖酸修飾的兩性霉素B衍生物及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010799002.7
• 申請日: 2020-08-11
• 公開（公告）號: CN111909226A
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發(fā)明（設計）人: 梁振江;譚回;俞玉明;高明
• 申請（專利權）人: 深圳市兒童醫(yī)院
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H1/00;A61K47/54;A61K31/7048;A61P31/10
• 代理公司: 佛山粵進知識產權代理事務所(普通合伙) 44463
• 代理人: 王余錢

1.一種式I所示化合物，其具有如下結構：

或其藥學上可接受的鹽；

其中：n選自2-6的整數；

R選自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基。

2.根據權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：n選自3-5的整數，優(yōu)選地，n＝4；

R選自H、C₁-C₄烷基，更優(yōu)選地，R為H。

3.根據權利要求1所述的式I化合物，其結構如下：

4.一種制備如權利要求1所述的式I化合物的方法，其反應路線如下：，其中n和R具有如權利要求1所述定義。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1)在N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氫-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸鹽(TDBTU)和N,N-二異丙基乙胺存在下，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，將D-葡萄糖酸與二胺衍生物反應，待反應完成后，經后處理得到化合物1；

2)將兩性霉素B和Fmoc-Osu加入到反應溶劑中，以無水DMF(60mL)和無水甲醇為混合溶劑，攪拌溶解后，滴加吡啶，室溫避光反應，反應完成后，經后處理得到化合物2；

3)將化合物2、TDBTU，加入到反應瓶中，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，攪拌溶解，滴加N,N-二異丙基乙胺；待活化完成后，稱取化合物1加入至反應瓶中，并補加N,N-二異丙基乙胺，避光、室溫反應，待反應完成后，將溶液滴加至乙醚中，析出固體，離心法收集固體，乙醚洗滌固體、干燥；

取前述制備好的固體，加入到反應瓶中，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，攪拌溶解，加入哌啶，待反應完成后，將反應液滴加至冷的乙醚溶液中，析出固體產物，經柱層析純化，得到目標產物式I化合物。

6.根據權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于：

步驟1)中D-葡萄糖酸、TDBTU與二胺衍生物的摩爾比為：1:(1-2):(1-2)，優(yōu)選為1:1-1.2:1-1.2；；

步驟2)中兩性霉素B與Fmoc-Osu的摩爾比為：1:(2-3)，優(yōu)選為1:2-2.5，最優(yōu)選為1:2.25；

步驟3)中化合物2與化合物1的摩爾比為：1:(1-3)，優(yōu)選為1:2。

7.一種藥物組合物，其包含權利要求1-3中任一項所述式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。

8.權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或權利要求6所述的藥物組合物在制備用于控制或治療真菌感染的藥物中的用途。

9.如權利要求8所述的用途，所述真菌感染由來自于酵母菌、絲狀真菌或念珠菌屬的菌株的病原真菌引起的。

10.如權利要求8所述的用途，所述真菌感染由來自于白色念珠菌、熱帶念珠菌或克魯斯念珠菌菌株的病原真菌引起的。