[發明專利]一種綠原酸衍生物的合成方法及抗菌活性測定方法

有效

• 申請號: 202010798623.3
• 申請日: 2020-08-11
• 公開（公告）號: CN111848537B
• 公開（公告）日: 2022-10-28
• 發明（設計）人: 熊偉;韓曉丹;吳磊;李雄輝;胡居吾;付建平;王慧賓
• 申請（專利權）人: 江西省科學院應用化學研究所
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04;C07D487/04;A61P31/04
• 代理公司: 許昌豫創知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 41140
• 代理人: 韓曉靜

1.一種綠原酸衍生物的合成方法，其特征是：其包括以下步驟：

步驟1、綠原酸醇羥基的保護：將綠原酸溶于丙酮中，再加入對甲苯磺酸到反應體系中，在室溫下攪拌3～5h；TLC監測反應進程，直到反應物綠原酸消失；反應結束后，加入堿性物質，中和剩余的對甲苯磺酸至pH值為6～7.5，抽濾，濾液濃縮得到化合物A；

步驟2、綠原酸酚羥基的保護：將步驟1中得到的化合物A、酚羥基保護基乙酸酐與催化劑4-二甲氨基吡啶加入到溶劑二甲基甲酰胺中，在室溫下攪拌反應2～3h；監測反應完全，向反應體系中加入飽和食鹽水洗滌，再用萃取劑萃取，合并有機相，有機相用硅膠色譜純化，以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，分離出化合物B；

步驟3、含噁唑或吡唑環的綠原酸衍生物的合成：將步驟2中得到的化合物B溶于有機溶劑中，再加入1,3-偶極子C、催化劑銅鹽、氧化劑到反應體系中，在50～70℃的溫度下反應5～8h；TLC監測反應進程，直到化合物B完全消失，停止反應，向反應體系中加入飽和食鹽水洗滌，再用萃取劑萃取，合并有機相，有機相用硅膠色譜純化，以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，分離出化合物D；

所述的1,3-偶極子C為式(Ⅰ)

其中，R為H、Bn、Me、Ph、4-MePh、4-MeOPh、4-ClPh或CH₂CH₂CO；Ar為Ph、4-MePh、4-MeOPh、4-ClPh、2-MePh或2-ClPh；X為O或N；

步驟4、羥基保護基的脫除：將步驟3中得到的化合物D加入三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中，室溫反應1.5～3h，TLC監測反應進程，反應結束后，向反應體系中加入飽和食鹽水洗滌，用萃取劑萃取，合并有機相，有機相用硅膠色譜純化，以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，得到最終產物E，即綠原酸衍生物，產率為70～85％；

合成路線為：

2.根據權利要求1所述的綠原酸衍生物的合成方法，其特征是：其步驟1中，綠原酸與丙酮的用量比為10mmol：20～30mL，綠原酸與對甲苯磺酸的摩爾比為1：1.0～1.2，堿性物質為飽和碳酸鈉或飽和碳酸氫鈉。

3.根據權利要求1所述的綠原酸衍生物的合成方法，其特征是：其步驟2中，化合物A、乙酸酐與4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1：1.5～2.0：1～1.5，化合物A與二甲基甲酰胺的用量比為10mmol：25～35mL，二氯甲烷與甲醇的體積比為30：1～3。

4.根據權利要求1所述的綠原酸衍生物的合成方法，其特征是：其步驟3中，化合物B與有機溶劑的用量比為10mmol：20～30mL，化合物B與1,3-偶極子C、催化劑銅鹽、氧化劑的摩爾比為1：1.0～1.2：0.1～0.2：0.2～0.5，二氯甲烷與甲醇的體積比為10：1～2。

5.根據權利要求1或4所述的綠原酸衍生物的合成方法，其特征是：其步驟3中，催化劑銅鹽為氯化銅、溴化銅、醋酸銅、醋酸亞銅、三氟乙酸銅或三氟甲磺酸銅。

6.根據權利要求1或4所述的綠原酸衍生物的合成方法，其特征是：其步驟3中，氧化劑為過氧叔丁醇、間氯過氧苯甲酸、N-溴代丁二酰亞胺、2,2,6,6-四甲基哌啶氧銨四氟硼酸鹽或醋酸碘苯；有機溶劑為DMF、DMA、DMSO、1,4-dioxane、1,2-dichloroethane、CH₃CN或THF。

7.根據權利要求1所述的綠原酸衍生物的合成方法，其特征是：其步驟4中，化合物D、三氟乙酸與二氯甲烷的摩爾比為1：2～3：1，二氯甲烷與甲醇的體積比為20：1～2。

8.根據權利要求1～7中任一權利要求所述的綠原酸衍生物的合成方法，其特征是：其制備得到的綠原酸衍生物結構式為式(Ⅱ)：

其中，R為H、Bn、Me、Ph、4-MePh、4-MeOPh、4-ClPh或CH₂CH₂CO；Ar為Ph、4-MePh、4-MeOPh、4-ClPh、2-MePh或2-ClPh；X為O或N。