[發(fā)明專利]一種用于治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的可溶性載藥微針貼片及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010798503.3
• 申請(qǐng)日: 2020-08-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112138145B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范增杰;伊崢嶸
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/18
• 分類號(hào): A61K38/18;A61K31/4425;A61K9/70;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/42;A61P1/02;A61M37/00;A61K31/155
• 代理公司: 北京力量專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 戴治娟

本發(fā)明公開(kāi)了一種基于3D打印技術(shù)制備微針陰模，并以此為模板制備一種用于治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的可溶性載藥微針貼片，并提供了其制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明采用3D打印技術(shù)制備了微針的陰模，其能夠簡(jiǎn)化微針模板的制備流程，具有尺寸可控、規(guī)模化、精確度高及經(jīng)濟(jì)高效等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，本發(fā)明基于3D打印制備的陰模，使用生物相容性好的聚合物作為微針基質(zhì)，并復(fù)合生長(zhǎng)因子和抗菌藥物，采用離心灌注法構(gòu)建了分層微針貼片。該微針貼片具有良好的生物相容性及微創(chuàng)無(wú)痛等優(yōu)點(diǎn)，能夠刺穿潰瘍面并即刻溶解，將裝載的治療藥物有效釋放到潰瘍面深層，實(shí)現(xiàn)抑制菌膜形成和促進(jìn)潰瘍愈合的雙重目的，并有效縮短潰瘍的愈合時(shí)間。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的可溶性載藥微針貼片及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(RAU)是最常見(jiàn)的口腔黏膜潰瘍類疾病，患病率高達(dá)66％，且復(fù)發(fā)率較高。由于口腔黏膜中豐富的神經(jīng)分布，RAU常伴有疼痛，嚴(yán)重影響患者的進(jìn)食、語(yǔ)言等功能。RAU病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有根治的有效方法，臨床上的治療以局部對(duì)癥治療為主，治療以減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)、延長(zhǎng)間歇期、減輕疼痛、促進(jìn)愈合為主要目標(biāo)，臨床局部用藥有含漱劑、含片、噴霧劑、凝膠及膜劑等。但由于口腔環(huán)境特殊，局部用藥會(huì)受到不斷分泌的唾液及咀嚼肌群運(yùn)動(dòng)的影響，藥物在口內(nèi)停留時(shí)間短，作用于病變部位的時(shí)間不足，局部有效藥物濃度低，因而療效欠佳。研究表明，機(jī)體組織通過(guò)止血、炎癥、增生與重新塑形四個(gè)階段，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)損傷刺激的生理反應(yīng)，以達(dá)到傷口愈合的目的。每一個(gè)階段都是緊密聯(lián)系的，在此過(guò)程中各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子等發(fā)揮著重要的作用。其中，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)等細(xì)胞因子在在RAU治療中具有潛在的價(jià)值。此外，將抗菌藥物如西吡氯銨(CPC)、復(fù)方氯己定、碘甘油、抗菌肽、納米銀等局部應(yīng)用于潰瘍部位直接殺滅或抑制病原菌，也能有效縮短潰瘍愈合時(shí)間，促進(jìn)潰瘍愈合。

微針具有無(wú)痛、微創(chuàng)、藥物緩釋可控、使用方便等優(yōu)勢(shì)，其作為新的透皮藥物遞送系統(tǒng)出現(xiàn)并受到廣泛的關(guān)注，在疫苗輸送、腫瘤治療、傷口愈合、糖尿病治療等方面得到廣泛的應(yīng)用，其具有廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景，在口腔潰瘍的治療方面具有潛在的應(yīng)用前景，然而目前鮮有報(bào)道。微針的制備方法主要采用模板法，以金屬模板為陰模，將微針材料注入到陰模后制備，翻制出微針，因此微針模板的質(zhì)量將影響微針的制備水平。目前微針模板制備的方法主要有：反應(yīng)離子刻蝕微加工技術(shù)，基于X射線光刻技術(shù)的MEMS 加工技術(shù)，可控的拉延制造技術(shù)，激光刻花技術(shù)等，上述制備方法均需要昂貴的設(shè)備，復(fù)雜的技術(shù)流程并且不符合工廠規(guī)模化制備的要求。

3D打印技術(shù)作為一種新的增材制造技術(shù)，具有規(guī)模化，集約化，程序化及精確化等技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，其被認(rèn)為人類繼19世紀(jì)的蒸汽機(jī)和20世紀(jì)的電氣化之后的第三次“革命”。目前按照打印方式可分為：熔融沉積型打印，噴墨打印，立體光刻成型打印(光固化打印)及選擇性激光燒結(jié)打印等。光固化打印常用的材料是光固化樹(shù)脂，其在紫外光的照射下，能夠固化成型，因此可以在計(jì)算機(jī)的控制下實(shí)現(xiàn)模型的逐層打印，并最終實(shí)現(xiàn)整個(gè)模型的打印，相較于其他打印方式，該方法具有精度高(20微米)，打印速度快的優(yōu)點(diǎn)。且通過(guò)光固化打印出的模型顏色透明，利于觀察微針材料的灌入情況。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于為改善現(xiàn)有微針陰模制作方法復(fù)雜、成本較高，尺寸固定且難以更改的缺陷，發(fā)明了一種基于3D打印技術(shù)快速、成本低廉、規(guī)模化、個(gè)性化制作微針陰模的方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：一種用于微針陰模制作的3D打印技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了微針陰模的快速、規(guī)模化、尺寸可控的制作，該方法具有經(jīng)濟(jì)高效、高度可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn)。具體技術(shù)方案如下：

(1)根據(jù)需要在3DMax軟件上制作所需尺寸模型，微針尺寸大小按需任意設(shè)計(jì)，單位面積上微針數(shù)目按需任意設(shè)計(jì)，微針高度為200微米-3毫米，并導(dǎo)出STL格式用于打印。