[發(fā)明專利]苯并氮雜環(huán)類化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010796647.5
• 申請日: 2020-08-10
• 公開（公告）號: CN114075130B
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 司長梅;馬瑞軍;劉長洪;孫建婷;陳玲;魏邦國
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44;C07D217/06;C07D217/18
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及苯并氮雜環(huán)類化合物及其制備方法，本發(fā)明的苯并氮雜環(huán)類化合物包括1?芐基異吲哚和1?芐基四氫異喹啉化合物。所述的1?芐基異吲哚(1)和1?芐基四氫異喹啉(2)化合物作為重要的雜環(huán)骨架存在于天然產(chǎn)物或藥物中，表現(xiàn)出多種生物活性：抗菌、抗炎、抗腫瘤等多種功能。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的制備方法存在反應(yīng)條件不夠溫和，收率不理想，反應(yīng)不能放大或者使用的催化劑比較昂貴等問題，提供新的合成方法，能實現(xiàn)苯并氮雜環(huán)類化合物的大量合成，有助于構(gòu)效關(guān)系、臨床新工藝等，有助于發(fā)現(xiàn)活性更高、毒副作用更少的系列優(yōu)秀的先導(dǎo)化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及苯并氮雜環(huán)類化合物及其制備方法，本發(fā)明的苯并氮雜環(huán)類化合物包括1-芐基異吲哚和1-芐基四氫異喹啉化合物。

背景技術(shù)

苯并氮雜環(huán)類化合物如，1-芐基異吲哚和1-芐基四氫異喹啉骨架廣泛存在于多種天然產(chǎn)物或藥物中，具有多種生物活性，主要包括抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、降血壓、調(diào)節(jié)免疫等功能^[1]。例如，從暗羅屬細(xì)基丸的根部中分離得到的勞丹素(laudanosine)^[2]和從小檗屬植物中分離得到的lennoxamine^[3]都具有潛在的抗腫瘤、抗神經(jīng)精神病、血管舒張，GABA受體和鎮(zhèn)咳作用^[4]；從罌粟花中分離得到的諾司卡品(noscapine)^[5]是一種鎮(zhèn)咳劑^[6a]，在治療中風(fēng)、焦慮和癌癥方面顯示出潛在的臨床用途^[6]；從罌粟科紫堇屬植物延胡索中分離得到的原小檗堿生物堿Canadine具有鈣通道阻滯劑的作用^[7]。因此，含1-芐基異吲哚和1-芐基四氫異喹啉骨架結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物的研究近年來頗受化學(xué)家和藥理學(xué)家的偏愛，但在這類骨架的快速、高效合成方法學(xué)及普適的多樣性合成方面均留有很大的研究空間。

對于1-芐基異吲哚和1-芐基四氫異喹啉骨架的合成，文獻(xiàn)報道的方法中，1-取代異吲哚可通過氨基烯烴的分子內(nèi)氫胺化、Meyers方法(通過其叔丁基甲酰胺衍生物的金屬化和烷基化從2，3-二氫-1H-異吲哚合成)和異吲哚-1，3-二酮的加成-還原-消除-還原；其中，只有第一種方法報道了1-芐基異吲哚啉的合成，盡管已有這些合成方法，但一個更加直接、有效的制備1-芐基異吲哚的方法仍然是需要的。對于1-取代四氫異喹啉，文獻(xiàn)報道的方法很多，包括鹵代酰胺環(huán)化、Pictet-Spengler反應(yīng)、陽極制備的α-氨基腈烷基化、BIA級聯(lián)、和Ir催化的1-取代異喹啉氫化反應(yīng)，然而，所述方法中存在反應(yīng)條件苛刻或適應(yīng)性差的缺點，直接有效地合成1-芐基異喹啉的方法仍然十分有限，因此，發(fā)展新的合成方法以實現(xiàn)苯并氮雜環(huán)類化合物如1-芐基異吲哚和1-芐基四氫異喹啉骨架的多樣性大量合成，可以為新藥研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

與本發(fā)明相關(guān)的參考文獻(xiàn)有：

[1](a)P.M.Dewick,Medicinal?Natural?Products:A?Biosynthetic?Approach,Wiley,Chichester,2002,p.315；(b)Bentley,K.W.,β-Phenylethylamines?and?theisoquinoline?alkaloids.Nat.Prod.Rep.2006,23,444-463；(c)Sovic,I.；Karminski-Zamola,G.,Derivatives?of?isoindoline,synthesis?and?biologicalactivity.II.Biological?activity?of?isoindoline?derivatives.Kem.Ind.2014,63,183-191.

[2]S.Kanokmedhakul,K.Kanokmedhakul,R.Lekphrom,J.Nat.Prod.2007,70,1536-1538.

[3]A.Couture,E.Deniau,P.Grandclaudon,C.Hoarau,Tetrahedron?2000,56,1491-1499.