[發(fā)明專利]雙環(huán)環(huán)六肽糖苷類化合物的制藥應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010794223.5
• 申請日: 2020-08-10
• 公開（公告）號: CN111870684A
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 譚寧華;劉碧珊;林倩文;余嘉莉
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發(fā)明公開了從中草藥小紅參分離得到的雙環(huán)環(huán)六肽糖苷類化合物RA?XII的制藥新應(yīng)用。本發(fā)明通過實驗驗證了雙環(huán)環(huán)六肽糖苷類化合物RA?XII具有體內(nèi)外抗腫瘤和炎癥相關(guān)信號通路抑制活性，可用于制備STAT3信號通路的抑制劑，抗炎和抗腫瘤藥物，具有抗炎效果好、毒性小、抗腫瘤效果好等優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及雙環(huán)環(huán)六肽糖苷類化合物作為制備STAT3信號通路抑制劑的應(yīng)用，在制備治療與預(yù)防STAT3信號通路相關(guān)的炎癥疾病與癌癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

越來越多的文獻(xiàn)表明，腸道慢性炎癥在結(jié)腸炎相關(guān)癌癥(CAC)中起促進(jìn)作用，炎性腸病患者中結(jié)直腸癌的發(fā)病率升高。炎癥細(xì)胞因子通過轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)分子觸發(fā)細(xì)胞效應(yīng)和功能，參與炎癥病變向腫瘤的轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致CAC。結(jié)直腸癌患者血清炎癥細(xì)胞因子IL-6明顯升高，IL-6是一種多向性細(xì)胞因子，參與腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，在CRC患者中，晚期腫瘤和預(yù)后差的CRC患者血清IL-6水平升高，提示IL-6促進(jìn)CRC的發(fā)展。研究表明IL-6通過激活I(lǐng)L-6/JAK2/STAT3信號通路，參與癌細(xì)胞的增殖、分化、侵襲、炎癥和免疫功能，促進(jìn)CRC的進(jìn)展。在腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞在機體抗腫瘤免疫反應(yīng)中起著重要的作用，髓源性抑制細(xì)胞MDSCs參與CRC腫瘤的發(fā)展，MDSCs被認(rèn)為有利于腫瘤的微環(huán)境。MDSCs抑制T細(xì)胞的增殖和激活，導(dǎo)致免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)，促進(jìn)腫瘤和病原體的免疫逃逸。研究表明，CRC外周血中MDSC比例與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而腫瘤組織中MDSC比例也與淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤分期相關(guān)。MDSC不僅通過允許腫瘤逃避免疫系統(tǒng)機制促進(jìn)腫瘤發(fā)展，而且直接維持腫瘤生長和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移擴散的作用。研究表明，MDSCs浸潤可能介導(dǎo)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并且增加IL-6以及IL-6Rα的產(chǎn)生。另外，在IL-6過表達(dá)的腫瘤中，MDSCs細(xì)胞的數(shù)量亦明顯增加，而CD8T細(xì)胞和CD4T細(xì)胞的數(shù)量減少，在免疫系統(tǒng)中，T細(xì)胞占有極其重要的地位，效應(yīng)T細(xì)胞的活化是腸粘膜免疫及后續(xù)炎癥的起點。外周T細(xì)胞亞群中，已明確CD4T細(xì)胞是導(dǎo)致腸粘膜炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞。則IL-6導(dǎo)致抗腫瘤免疫受損，證明IL-6通過招募免疫抑制細(xì)胞和損害T細(xì)胞滲透。

許多研究表明，在慢性炎癥導(dǎo)致癌癥的過程中，STAT3信號通路有著非常重要的作用，能作為潛在的藥物作用靶點。該通路能調(diào)節(jié)許多基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，涉及到免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞生存、炎癥及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。許多疾病的發(fā)生都和該通路異常有關(guān)，特別是在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中STAT3常處于異常激活狀態(tài)。因此，發(fā)展結(jié)構(gòu)新穎、特異性強的STAT3信號通路抑制劑，具有十分重要的應(yīng)用價值。

現(xiàn)有技術(shù)中未見有茜草科植物來源的雙環(huán)環(huán)六肽糖苷類化合物作為STAT3信號通路抑制劑和抗炎抗腫瘤藥物的報道。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了雙環(huán)環(huán)六肽糖苷類化合物在制備抗炎和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，還提供了一種以雙環(huán)環(huán)六肽糖苷類化合物為活性成分的藥物組合物。

技術(shù)方案：本發(fā)明公開了如下述結(jié)構(gòu)式所示的雙環(huán)環(huán)六肽糖苷類化合物RA-XII或其藥理學(xué)上容許的鹽在制備STAT3信號通路抑制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明還公開了所述雙環(huán)環(huán)六肽糖苷類化合物RA-XII或其藥理學(xué)上容許的鹽在制備抗炎抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述雙環(huán)環(huán)六肽糖苷類化合物RA-XII為茜草科類型環(huán)肽，提取自茜草科植物根莖。其提取方法為：取茜草屬植物的根莖，經(jīng)干燥、粉碎后，通過甲醇回流充分提取，得甲醇浸膏；結(jié)合環(huán)肽的TLC檢測方法，利用硅膠、Sephadex LH-20和HPLC等各種分離材料和技術(shù)進(jìn)行分離純化，即得。