[發(fā)明專利]一種安息香酸類分子探針及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010790105.7
• 申請日: 2020-08-07
• 公開（公告）號: CN111748011B
• 公開（公告）日: 2021-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 江建冰;吳子鋒;程永現(xiàn)
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C09K11/06;G01N24/08;G01N30/02;G01N30/86;G01N30/90
• 代理公司: 深圳市精英專利事務所 44242
• 代理人: 李瑩

本發(fā)明公開了一種安息香酸類分子探針及其制備方法，涉及分子探針技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的安息香酸類分子探針為鑒別安息香酸類中藥天然產(chǎn)物分子的作用靶點及其找出其作用機制提供了較為有力的援助，對了解這些信號傳導途徑并去確定未來的直接結(jié)合靶標將非常有意義。本發(fā)明利用安息香酸類天然產(chǎn)物提取物AXX?18為基本原料，成功制備出了安息香酸類分子探針，利用核磁共振檢測NMR測定其結(jié)構(gòu)，結(jié)果與預期合成目標產(chǎn)物一致，可用于后續(xù)生物活性的檢測與生物靶點鑒定工作。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及分子探針技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種安息香酸類分子探針及其制備方法。

背景技術(shù)

中藥天然產(chǎn)物，是指自然界的動物、植物、微生物等在內(nèi)的生命體在其新陳代謝中所產(chǎn)生合成的代謝產(chǎn)物，其可以分為初級代謝產(chǎn)物以及次級代謝產(chǎn)物。初級代謝產(chǎn)物指多糖、脂類、氨基酸、核苷酸乃至維生素等，它們的特點是都是為生物自身成長代謝繁殖所必須的物質(zhì)；而次級代謝產(chǎn)物則是以初級代謝產(chǎn)物為前體，產(chǎn)生的小分子有機化合物，次級代謝過程產(chǎn)生的化合物種類較多，其中包括糖類、苯丙素類、醌類、木脂素類、香豆素類、黃酮類、萜類、生物堿類、甾體等，就開發(fā)天然產(chǎn)物的中藥而言，次級代謝產(chǎn)物的應用較于初級代謝產(chǎn)物要更為廣泛。[1]由于天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)種類的多樣性，所以天然產(chǎn)物通常都會包含多種的生理活性。由于這些多種多樣的生理活性，許多天然產(chǎn)物分子已被開發(fā)為藥物，并被廣泛用于治療多種重大疾病，例如：惡性腫瘤，心血管系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、乃至各種傳染性疾病等，越來越多的天然產(chǎn)物被開發(fā)作為藥物治療對應的疾病。[2]如今，天然產(chǎn)物，以及是以天然產(chǎn)物的活性成為作為先導結(jié)構(gòu)而發(fā)展得到的衍生物、類似物還有全合成化合物已經(jīng)占臨床上應用的藥物比例的三分之一以上。[3]所以，利用天然產(chǎn)物進行藥物設(shè)計已經(jīng)成為了現(xiàn)代創(chuàng)新藥物產(chǎn)生的一種有效途徑。[4]不過，由于近年來隨著有機化學和藥物化學的逐步發(fā)展，天然產(chǎn)物分子本身的性質(zhì)已經(jīng)逐漸被各項研究發(fā)掘，而大多數(shù)天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)存在的缺陷也需要人工改良。所以，人工合成的小分子藥物將逐步取代直接使用天然產(chǎn)物作為藥物的主導地位，在將來天然產(chǎn)物新藥的研發(fā)將更多圍繞天然產(chǎn)物分子的結(jié)構(gòu)修飾改良而不是通過直接開發(fā)天然藥物本身了，這也是藥學發(fā)展的歷史進程所在。因此，新藥開發(fā)的重要手段之一，就是針對天然產(chǎn)物分子進行改造或者利用天然產(chǎn)物分子的結(jié)構(gòu)特征進行人工化學合成。

我們可以經(jīng)過對天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)改良，對天然產(chǎn)物的衍生化修飾，可以改良天然產(chǎn)物的物理性質(zhì)和化學性質(zhì)，譬如通過優(yōu)化該化合物的溶解度和穩(wěn)定性，從而可以改善藥物在體內(nèi)的藥物代謝動力學狀態(tài)。我們還可以通過改變活性或者選擇性的官能團結(jié)構(gòu)，來降低天然產(chǎn)物的毒性作用，使天然產(chǎn)物的成藥性得以增強。天然產(chǎn)物衍生化的前提條件，是基于準確無誤的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，所以在小分子藥物研發(fā)尤其是天然產(chǎn)物藥物的研發(fā)過程中，結(jié)構(gòu)鑒定作為研發(fā)的基礎(chǔ)，衍生化和藥理活性的確認是必需的手段，這兩者相輔相成，缺一不可。 [5]藥物靶標主要包括受體、酶、核酸、基因位點和離子通道蛋白質(zhì)等，是藥物發(fā)揮治療作用，一般是實現(xiàn)藥物臨床療效的生物大分子或是特定的生物大分子結(jié)構(gòu)域。[6]在生物體內(nèi)，活性天然產(chǎn)物分子發(fā)揮藥性作用的基礎(chǔ)就是其與細胞內(nèi)的藥物靶標相互作用，所以，靶點的確定便是基于天然產(chǎn)物及其衍生物新藥發(fā)現(xiàn)首當其沖的關(guān)鍵步驟。[7]

為了對天然產(chǎn)物分子的作用機制作一個深入的研究，進而為通過天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)針對性改造，同時為了盡早可以發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)導致潛在的缺陷，例如某些結(jié)構(gòu)導致的毒副作用等，在天然產(chǎn)物藥物研發(fā)的起始階段便對天然產(chǎn)物分子的作用靶點進行明確化是非常有必要的，在起始階段確認靶點還有利于降低藥物研發(fā)的成本，減少可能存在的彎路。在生物體內(nèi)，包括天然產(chǎn)物在內(nèi)的小分子化合物通過結(jié)合大分子靶標，可在基因組,轉(zhuǎn)錄組，蛋白質(zhì)組和代謝組等各個層面引起表型變化。在這大多數(shù)情況下，大分子靶標通常會作為靶點蛋白，即與天然產(chǎn)物起相互作用的蛋白質(zhì)，這是因為蛋白質(zhì)充當了細胞功能的主要執(zhí)行者。