[發明專利]一種原位在體凝膠制劑的制備和在內鏡黏膜下切除和剝離術中的應用

在審

• 申請號: 202010788622.0
• 申請日: 2020-08-07
• 公開（公告）號: CN111921017A
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 管斐;高原;臺宗光;陳繼源;李艷;胡楚玲;顧芬芬;宮春愛;顧永衛;王心宇;韋武豪;武鑫
• 申請（專利權）人: 上海維洱生物醫藥科技有限公司;上海寶龍藥業股份有限公司;寶龍藥業有限公司;上海寶龍安慶藥業有限公司
• 主分類號: A61L31/06
• 分類號: A61L31/06;A61L31/14;A61L31/18
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 李陽

本發明涉及醫藥技術領域，具體是一種原位在體凝膠制劑，所述凝膠制劑包含丙烯酸酯化的泊洛沙姆407(PA)和巰基封端的泊洛沙姆407(PSH)的混合物，以及作為標記物的美蘭、靛藍等染色物質。本發明凝膠的溶膠?凝膠轉變溫度低于人體溫度，接觸人體溫度后可由液態的溶膠轉變為半固體的凝膠形式。所述制劑通過原位注射的方式給藥，可應用于膀胱癌、胃癌、食道癌、腸癌、胰腺癌、子宮癌、卵巢癌等的內鏡粘膜下切除術和剝離術。所述凝膠制劑能增加粘膜隆起高度，并防止標記物在粘膜下層的擴散，從而確保在內鏡黏膜下剝離手術中切割完整，減少穿孔和出血的風險，提高手術的安全性和效率，減輕患者的痛苦。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是一種原位在體凝膠制劑的制備和在內鏡黏膜下切除和剝離術中的應用。

背景技術

腫瘤是世界上威脅人類的第一大死因，外科手術仍然是目前的主要治療手段，但通過外科手術對癌進行根治以及術后生存率的比例很低，主要原因是對早期癌癥的漏診、誤診。早期癌癥的臨床癥狀不明顯，因而正確掌握癌前病變的診斷和合理的處置，特別是對重度的或疑似癌變的異型增生，采用手術切除或內鏡進行處理的治療手段，對患者的健康及我國有限的醫療資源均有重要意義。

內鏡黏膜下切除和剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一種安全有效的內鏡下微創治療早期腫瘤及癌前病變的新技術。ESD可完整切除較大病灶、提供病理診斷材料，為早期胃癌及癌前病變的診療開辟了新的途徑。目前ESD術中使用的標記物是含有美蘭或靛藍等標記物的高滲甘油果糖溶液或有美蘭或靛藍等標記物的生理鹽水溶液，在手術過程中，容易出現美蘭擴散，標記不清，隆起效果不明顯現象。內鏡下ESD治療的并發癥包括疼痛、出血和穿孔。術后疼痛程度多較為溫和，出血是最常見的并發癥，穿孔是危險程度最大的并發癥。

熱敏性藥物組合物能形成原位凝膠，凝膠原位注射能增加粘膜隆起高度，有助于ESD手術將病灶完整切割，減少穿孔和出血的風險，提高手術的安全性和效率，減輕患者的痛苦。

泊洛沙姆(Poloxamer)是聚氧乙烯(PEO)—聚氧丙烯(PPO)—聚氧乙烯(PEO)三嵌段共聚物，商品名普蘭尼克(Pluronic)，分子量范圍介于1100-15000。為美國食品藥品監督管理局(FDA)和國家藥品食品監督管理局(SFDA)批準的用于人體的藥用輔料，已被國家藥典收載，在體內降解成脂肪酸和蔗糖，都是人體內的正常代謝產物，具有良好的生物相容性和可生物降解性，無刺激性。Poloxamer含有親水的PEO基團和疏水的PPO，分子量大的Poloxamer同系物具有溫敏特性，能夠形成可逆的反相凝膠，低溫下為流動的液體，升高溫度溶液粘度增大最終變為固態凝膠，如Poloxamer407(泊洛沙姆407，簡稱P407)。Poloxamer作為熱敏性凝膠主要應用于藥物緩釋釋放方面，利用凝膠緩慢溶解的特性，延長藥物的釋放時間，提高藥效，這種特性可應用于短期的治療方面，如止痛、消炎、避孕等。除了注射之外，Poloxamer還有其它的給藥途徑，如直腸、陰道、眼科用藥等。有關專利為WO9730693，WO9734580，WO0050005，CN1311873C，其中公開了膠凝溫度介于30-37℃的泊洛沙姆肛門栓劑及陰道用制劑。P407已被用作蛋白藥物組合物中的賦形劑(Jeong B.，et al.，Adv DrugDel Rev,2002,54(1):37-51)。Poloxamer凝膠的主要缺點是穩定性差，在水環境條件下快速溶解，從而影響其溫敏膠凝特性，由于凝膠強度不高，需要高濃度比例的Poloxamer才能保持一定的強度，但高濃度的Poloxamer在室溫下粘度太大，對室內溫度的控制要求高，若溫度稍高，Poloxamer在室溫下粘度大，無法注射通過導管，據報導和實驗表明，濃度25％(w/w)的P407在室溫下已形成凝膠。因此，采用低濃度的Poloxamer，對其進行修飾，以確保室溫下良好的溶解性和流動性。

發明內容

本發明要解決目前內鏡黏膜下剝離術(ESD)中缺乏隆起效果明顯且可完全剝離的標記物載體的技術問題，同時解決通常溫敏凝膠溶液在注射時凝固堵塞注射導管的問題。